《Neurobiology of Sleep and Circadian Rhythms》：Reconsidering mammalian circadian organization
编辑推荐：
本综述聚焦哺乳动物昼夜节律网络的组织架构这一核心问题。研究人员系统梳理了从细胞、组织到器官水平的昼夜节律耦合机制，揭示了其远超“中心化-分布式”简单二分法的复杂性。文章阐明了视交叉上核(SCN)通过神经突触、弥散因子及自主神经等多层级耦合方式协调外周节律，并强调了昼夜节律耦合失调与代谢疾病、癌症等的密切关联。该研究为理解复杂生物系统中时序协调的普遍原理提供了重要框架。
在生命演化的长河中，生物体为适应地球自转带来的昼夜交替，演化出了精密的内部计时系统——昼夜节律钟。这个内在的“生物钟”使生物能够预判并适应环境的周期性变化，从而占据特定的“时间生态位”。然而，对于像哺乳动物这样拥有复杂器官系统的多细胞生物而言，如何确保全身数以万亿计的细胞时钟协调一致地运行，成为一个至关重要的科学问题。传统上，科学家们常用“中心化”（如哺乳动物依赖大脑视交叉上核SCN）和“分布式”（如果蝇各组织细胞能独立感光）两种模型来概括昼夜节律系统的组织方式。但越来越多的证据表明，现实情况远为复杂，这种非此即彼的二分法已难以准确描述哺乳动物体内错综复杂的节律协调网络。
正是在此背景下，Tackenberg、Jabbur、Cassone和Jones等研究人员在《Neurobiology of Sleep and Circadian Rhythms》上发表了这篇旨在重新审视哺乳动物昼夜节律组织的综述文章。文章的核心论点是：昼夜节律组织的本质是跨尺度（从细胞、组织到器官）的“耦合”，即不同节律振荡器之间以及它们与环境授时因子之间的协调互动。这种耦合的精确性对健康至关重要，其失调与代谢综合征、2型糖尿病、癌症和情绪障碍等多种疾病的发生发展密切相关。
为了系统阐述这一观点，研究人员并未使用特定的实验技术方法，而是对大量已有文献进行了综合性的梳理、比较和分析。其研究方法主要是基于对已有研究（包括基因操作、组织移植、药理学干预、电生理记录、行为学分析等）结果的整合与再阐释，并特别注重从蟑螂、鸟类、蜜蜂乃至单细胞生物和计算模型等非哺乳动物系统中汲取比较生物学见解，从而提炼出关于昼夜节律网络组织的普遍性原则。
1. 昼夜节律组织的塑造
研究人员首先回顾了昼夜节律组织模型的演变。他们指出，昼夜节律是细胞、组织和器官水平上自主的昼夜节律起搏器层级网络的涌现属性。尽管传统上分为中心化和分布式模型，但实际系统，如啮齿类和果蝇的系统，都显示出混合特征。例如，哺乳动物外周组织时钟在缺乏SCN影响时仍能维持一定同步性，并能独立响应非光授时因子。这表明，中心化和分布式组织模型代表了利用耦合来克服细胞或组织时钟暴露于相关授时因子线索差异的不同策略。
1.1. 昼夜节律组织与时间生态位的相互影响
文章深入探讨了“夜间瓶颈”假说。该假说认为，早期哺乳动物为躲避日间捕食者而被迫采取夜间活动模式，这限制了它们对阳光及其提供的时间线索的暴露。因此，哺乳动物的昼夜节律系统进化出更依赖于一个间接感光的中枢时钟结构（SCN）来协调全身的外周时钟。相比之下，保持日行性的生物（如植物、果蝇、鸟类和斑马鱼）则能维持更分布式的组织，更强调直接的光感受。这种相关性表明，昼夜节律钟使生物能够占据一个时间生态位，而该生态位的进化压力又反过来塑造了其系统的组织。
2. 耦合作为昼夜节律组织的基础
本部分核心在于阐述“耦合”的概念及其在节律组织中的作用。
2.1. 我们所说的“耦合”指什么？
文章对“耦合”进行了精确定义：指将一个（昼夜节律）振荡器的计时与另一个振荡器或授时因子联系起来的任何机制，从而使它们的相位、周期和/或振幅相协调。耦合在机制上可分为结构耦合（物理连接）、功能耦合（动力学协调）和有效耦合（通过扰动推断的因果关系）。文章强调，耦合强度的破坏（而不仅仅是减弱）与多种功能失调相关。
2.2. 耦合与SCN
作为哺乳动物的中枢昼夜节律钟，SCN相关的耦合至关重要。
2.2.1. SCN内部的耦合
SCN内部的耦合对于将异质性的神经元振荡器群体转变为连贯、精确的昼夜节律起搏器至关重要。这种耦合主要由快速的GABA能信号和较慢的神经肽信号（如VIP、AVP）介导。耦合的结果是产生了一个有弹性的网络振荡器，能够可靠地环境光线索 entrain（导引），同时抵抗弱输入和内部生理噪声。
2.2.2. SCN到其他脑结构的输出
SCN的输出并非广泛广播，而是集中投射到附近的 hypothalamic（下丘脑）和 thalamic（丘脑）区域（如SPZ、PVN、DMH）。这些输出是多路复用的，通过不同的神经肽（VIP、AVP、GRP、PK2）进行。许多SCN输出涉及多突触通路，而非单突触连接。此外，SCN还结合了直接布线和非突触信号（如弥散因子）。
2.2.3. 由弥散因子介导的SCN输出
SCN移植研究表明，其部分起搏功能是通过分泌弥散物质实现的。例如，PK2、TGFα和CLC等细胞因子表现出昼夜表达和释放模式，当其被注入脑室时，能调节节律行为。这些弥散输出足以对特定行为施加昼夜结构，但无法重现SCN调节的全部节律。
2.2.4. SCN到外周组织的输出
SCN还通过多突触自主神经通路调节外周器官节律。松果体是严格交感神经调节的典型例子。而胃肠道和肝脏等组织则表现出更复杂的耦合逻辑，结合了局部时钟自主性和SCN介导的同步化。不同器官利用交感神经和副交感神经通路的程度不同。
2.3. 外周的耦合
外周组织内部和之间的耦合程度和机制了解较少。许多外周组织在离体培养时能表现出昼夜节律，但阻尼程度远大于SCN。在体内，SCN切除会导致外周器官间节律一致性丧失，但肝脏内部仍能保持部分同步。外周振荡器能直接响应如进食等非光刺激。局部通信的机制仍在揭示中，TGF-β被认为是一种潜在介导物。
3. 来自其他分类群的启示
通过比较生物学研究，文章揭示了昼夜节律耦合的替代策略和普遍原理。
3.1. 来自蟑螂的启示
蟑螂的视叶移植实验首次证明了中枢昼夜节律起搏器可以通过突触信号而非纯粹的弥散信号来恢复节律性，这为后来的哺乳动物SCN移植研究铺平了道路。
3.2. 来自鸟类的启示
鸟类昼夜节律系统与哺乳动物有诸多相似之处，但松果体的作用更为突出，可作为与SCN/mSCN共同的主起搏器。研究表明，松果体分泌的褪黑素在鸟类节律协调中发挥核心作用，而其对哺乳动物SCN也有调节影响。鸟类昼夜性/夜行性与其松果体发育程度的关联，也反映了时间生态位对节律系统组织的塑造。
3.3. 来自蜜蜂的启示
蜜蜂的时间记忆和食物 anticipatory activity（预期活动）展示了强大的S非CN依赖性计时能力，为理解哺乳动物中同样存在的食物 entrainable oscillator（FEO，食物导引振荡器）提供了模型。
3.4. 来自蛛形纲动物的启示
蜘蛛表现出异常广泛的自由运转周期，这为研究极端周期长度的分子机制以及组织内如何维持稳定相位关系提供了机会，也对理解在非典型光照环境（如北极熊）下的节律可塑性有启示。
3.5. 来自单细胞、模拟和合胞体的启示
对分散培养的SCN神经元、成纤维细胞的研究以及计算模型揭示了细胞网络结构对节律稳定性的重要性。对微生物（如脉孢菌、甲藻、蓝细菌）昼夜节律的研究，不仅揭示了钟控基因、节律相位遗传等基本概念，其独特的基于蛋白质磷酸化的核心计时机制（如蓝细菌KaiC）也为理解哺乳动物中可能存在的转录非依赖性节律机制提供了新视角。
4. 一种按授时因子、按节点的组织观
文章最后提出，应以一种“按授时因子、按节点”的方式来思考哺乳动物的昼夜节律组织。这意味着，对于一个给定的节律网络或子网络，其组织方式（更偏向中心化还是分布式）取决于所考虑的具体授时因子（如光、进食）和具体的节点（如SCN、肝脏、肝细胞）。这种框架允许更大的细微差别，能更准确地描述复杂系统中时序信息的整合与传递。
综上所述，这篇综述系统地重新评估了哺乳动物昼夜节律系统的组织原则，强调整合了中心化和分布式特征的层级耦合网络是其核心特征。研究清晰地表明，昼夜节律的协调远非简单的“主钟-从钟”模型所能概括，而是一个涉及分子、细胞、组织、器官乃至系统层面的复杂互动网络。这种耦合网络的精确性对维持机体健康至关重要，其失调是多种重大疾病的共同病理生理环节。该研究不仅深化了对昼夜节律生物学本身的理解，更重要的是为阐释复杂生物系统中时序协调的普遍原理提供了重要框架，为未来针对昼夜节律紊乱相关疾病的预防和干预策略开发奠定了理论基础。通过借鉴从昆虫到单细胞生物的广泛比较生物学证据，文章也凸显了昼夜节律系统在演化过程中的保守性与多样性，为生命科学的基础研究提供了宝贵的跨物种视角。未来研究的重点应继续聚焦于揭示细胞间传递节律信息的具体分子机制，以及不同组织细胞接收各种授时因子信号的独特方式，从而最终绘制出一幅完整的哺乳动物昼夜节律耦合网络图谱。
