《European Journal of Immunology》：Developmental Impact of Maternal Immune Activation on the Fetal Immune System and Lung
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本综述系统阐述了母体免疫激活（MIA）在健康与疾病发育起源（DOHaD）理论框架下的核心地位，重点探讨了MIA如何通过细胞因子（如IL-6、IL-17A）、母体微生物群等信号，编程胎儿造血干细胞（HSCs）及先天淋巴细胞（ILC2s）等免疫细胞的发育，从而长期影响子代神经发育（如ASD）及免疫相关疾病（如哮喘、过敏）的易感性，为理解生命早期免疫编程机制提供了关键见解。
母体免疫激活（MIA）的概念及其与健康与疾病发育起源（DOHaD）理论的关联
DOHaD理论提供了一个探索早期发育环境因素如何影响长期健康结果的生物社会框架。母体免疫激活（MIA）是指妊娠期母体因感染、炎症或其他免疫挑战而触发的免疫反应，该概念于2005年被提出，用以描述孕期炎症过程（如流感感染）可能导致子代出现神经发育障碍，如自闭症谱系障碍（ASD）和精神病。将MIA置于DOHaD框架下，有助于为胎儿-母体交互中断的长期结局提供机制性证据。
MIA：触发因素与母体细胞因子的作用
MIA可由多种因素实验性诱导，包括传染性刺激（如病毒、细菌感染，常用poly(I:C)和LPS等TLR激动剂模拟）和非传染性刺激（如吸烟、环境污染物、营养、应激等）。这些因素可导致母体促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-1β）水平升高。母体细胞因子（如IL-6、IFN-γ）作为关键介质，可能穿过胎盘或对胎盘微环境产生持久影响，从而编程子代免疫系统。值得注意的是，MIA的效应具有背景依赖性，例如孕期流感感染与子代ASD风险增加相关，而孕期IFN-γ暴露却可抑制子代过敏性炎症。
MIA编程子代免疫的机制见解：从细胞因子到微生物群
母体微生物群的组成和变化在MIA效应中扮演重要角色。研究表明，MIA期间母体肠道微生物群的变化（如分段丝状细菌-SFB的定植）与子代行为异常（ASD样症状）和免疫发育（如肠道Th17细胞增加）密切相关。母体细胞因子（如IL-17A）和微生物群改变共同驱动子代CD4+T细胞的表观遗传重编程（如染色质可及性改变），从而导致长期的免疫印记。例如，母体IL-6信号可被胎儿肠道上皮干细胞感知，影响子代肠道Th17反应和炎症性疾病易感性。
MIA：塑造子代对过敏性疾病的易感性
MIA对免疫系统发育的改变显著影响子代对过敏性疾病（如哮喘）的易感性。研究表明，孕期慢性蠕虫感染、母体应激（皮质酮-CORT）、母体免疫接种或特定微生物（如Acinetobacter lwoffii F78）暴露，可通过母体Toll样受体（TLR）信号、表观遗传修饰（如IFNG基因位点的组蛋白H4乙酰化）以及母源抗体转移等机制，改变子代免疫应答，从而发挥促进或保护过敏的作用。这些效应常表现出性别二态性。
MIA与免疫系统发育的关键窗口期
造血干细胞（HSC）在卵黄囊、主动脉-性腺-中肾（AGM）和胎肝中的发育
胎儿造血过程包括原始造血、短暂定型造血和定型造血波。定型造血干细胞（HSCs）起源于AGM区域，随后迁移至胎肝进行扩增和分化，最终在妊娠末期转移至骨髓，成为成年期的主要造血场所。
骨髓造血
骨髓作为HSC的生态位，其维持和分化受粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-6等细胞因子调控。MIA（如E14.5 poly(I:C)暴露）可影响胎儿HSC发育，导致子代骨髓和外周血免疫细胞群的长期改变，例如淋巴偏向祖细胞的扩增。
MIA诱导的长期免疫编程
母体炎症可影响胎儿HSC的发育轨迹。例如，MIA模型中IL-6信号可能促使HSC分化向髓系偏移。胎盘作为活跃的造血场所和调节器，其在此过程中的作用有待进一步研究。
胎儿肺发育作为免疫细胞编程的场所
胎儿肺发育经历胚胎期、假腺期、小管期、囊状期和肺泡期。肺不仅是一个呼吸器官，也为造血祖细胞提供了支持性微环境。免疫细胞按特定时间顺序定植于发育中的肺：假腺期主要为源自卵黄囊的巨噬细胞和肥大细胞；小管期有单核细胞、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞定植；囊状期开始有大量免疫细胞（包括源自胎肝HSC的先天淋巴细胞-ILCs）浸润。
MIA对肺常驻免疫细胞的影响
目前研究显示，MIA（E14.5 poly(I:C)）会对子代肺先天淋巴细胞2型（ILC2s）产生深远影响。MIA破坏了胎肝中淋巴前体细胞的发育，导致子代肺内ILC2s数量增多、过度活化（产生更多IL-5和IL-13），并重塑肺免疫格局，从而增加成年后哮喘易感性。这种过度活化在胎儿肝HSC水平已被预先编程。
展望与未解问题
该领域仍存在许多关键问题，例如：MIA影响胎儿免疫编程的最关键妊娠窗口期是什么？胎盘免疫功能如何调节胎儿HSC发育？MIA对肺内其他免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的长期影响是什么？母体微生物群组成的具体作用机制？以及如何针对这些通路设计预防或治疗性干预措施？对这些机制的深入探索将有助于制定生命早期干预策略，改善子代长期健康。
