《NeuroMarkers》：N?methyl?D?aspartate receptor dysregulation as a neuromarker of schizophrenia: A narrative review
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这篇综述深入探讨了N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能低下作为精神分裂症核心病理机制及潜在生物标志物的证据。文章整合了神经影像、生化、遗传及表观遗传学研究发现，指出NMDAR功能失调与多巴胺系统异常、微胶质细胞功能受损及神经血管耦合缺陷密切相关，并展望了以恢复受体功能为靶点的精准治疗策略。
摘要
精神分裂症是一种严重的神经发育障碍，以阳性症状、阴性症状和认知症状为特征。越来越多的证据表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能低下在其病理生理学中扮演关键角色，提示其既具有机制性意义，也具有生物标志物潜力。这篇综合性文献综述整合了临床、神经影像、生化、遗传和表观遗传学研究，确立了NMDAR功能低下作为精神分裂症的一个稳健标志物，对诊断、患者分层和治疗具有重要启示。
1. 引言
精神分裂症是一种慢性致残性精神障碍，全球患病率近1%，其特征包括幻觉、妄想等阳性症状，以及情感平淡、动机缺乏等阴性症状和认知缺陷。尽管其确切病因尚不完全清楚，但普遍认为它是遗传易感性与环境因素相互作用导致的神经发育障碍。近年来，来自多个研究领域的证据日益表明兴奋性神经传递紊乱是关键环节。特别是NMDAR功能低下假说，源于发现NMDAR拮抗剂（如苯环己哌啶PCP和氯胺酮）能在健康个体中诱发类似精神分裂症的症状，这揭示了多巴胺功能失调与NMDAR功能低下之间的相互作用是疾病临床表现和病理生理的核心。
2. 搜索策略
本综述通过PubMed数据库进行文献检索，关键词包括“N-Methyl-D-Aspartate Receptor”、“NMDAR”、“NMDA receptor”、“marker”和“Schizophrenia”，共检索到69篇文章。筛选过程未限制发表年份或语言，最终纳入了通过实验、临床、临床前或遗传方法探讨NMDAR失调与精神分裂症关联的研究。
3. 文献综述
3.1. 精神分裂症
精神分裂症是全球范围内导致长期残疾的主要原因之一，终生患病率约为1%，通常在青少年晚期至成年早期发病。其病因涉及遗传和环境因素复杂的相互作用。尽管多巴胺系统失调仍是精神病性症状的核心，但广泛的谷氨酸能传递、突触完整性和神经环路连接性紊乱也得到证实。环境暴露如产科并发症、早期生活逆境等对风险有剂量依赖和协同效应。当前抗精神病药物主要改善阳性症状，但对认知缺陷和阴性症状疗效有限，这些领域是功能结局的关键决定因素。
3.2. N-甲基-D-天冬氨酸受体
谷氨酸受体是中枢神经系统中介导快速兴奋性突触传递的关键蛋白。NMDAR是其中一类独特的配体门控离子通道，由必需的GluN1亚基与GluN2或GluN3亚基组合成四聚体。其激活需要同时结合激动剂（谷氨酸作用于GluN2，甘氨酸或D-丝氨酸作为辅激动剂作用于GluN1/GluN3）以及膜去极化以解除Mg2+的电压依赖性阻断。NMDAR在突触可塑性和兴奋毒性中起双重作用，其功能受多种调节因子精细调控。NMDAR功能低下假说得到以下观察支持：NMDAR拮抗剂可在健康个体和动物模型中诱发核心的精神病性和认知症状；抗NMDAR脑炎患者因自身抗体导致受体功能受损而出现精神症状。
3.3. N-甲基-D-天冬氨酸受体失调作为精神分裂症的神经标志物
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药理学证据：给予PCP、氯胺酮等NMDAR拮抗剂可诱发健康个体出现类似精神分裂症的神经认知缺陷和精神病性症状，并能加剧患者原有症状。
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神经影像学证据：精神分裂症患者对苯丙胺诱导的纹状体多巴胺释放表现出夸张反应，这被认为源于前额叶皮层通过NMDAR依赖机制对中脑多巴胺能神经元放电的谷氨酸能调节不足。氯胺酮挑战试验在健康受试者中再现了皮层控制减弱伴多巴胺能反应增强的现象。
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生化证据：病例对照研究显示，精神分裂症患者血浆中关键的NMDAR辅激动剂D-丝氨酸和甘氨酸水平降低，且这些谷氨酸能氨基酸的相关模式发生改变。D-丝氨酸与总丝氨酸比值的降低提示丝氨酸消旋酶活性下降。外周D-丝氨酸水平可能反映其中枢可用性。
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微胶质细胞与神经血管单元参与：死后脑组织研究显示，精神分裂症患者海马CA1区产生内源性NMDAR激动剂喹啉酸的微胶质细胞数量减少。此外，内皮细胞上的NMDAR缺陷可能与精神分裂症中特征性的脑低灌注有关，提示神经血管耦合异常。
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遗传与表观遗传证据：大规模遗传学分析发现，NMDAR亚基基因GRIN2A等的超罕见有害变异与精神分裂症风险显著相关。在具有精神分裂症风险的发育模型中，幼年前额叶皮层突触显示NR2B亚基蛋白减少和NMDA电流减弱，这与转录抑制因子REST和抑制性组蛋白标记H3K27me3在Grin2b启动子区的富集增加同时发生，表明NR2B的表观遗传沉默是导致早期认知缺陷的机制。
4. 治疗可能性
针对NMDAR功能低下的治疗策略多样：
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甘氨酸调节位点激动剂：如D-丝氨酸、甘氨酸、D-环丝氨酸。部分研究显示其对症状有改善，但结果不一致，且与氯氮平合用时效果不佳。
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甘氨酸转运蛋白1抑制剂：如比特喷汀，在II期临床试验中显示可改善阴性症状，但III期长期研究未达到主要终点。
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D-氨基酸氧化酶抑制剂：如苯甲酸钠和luvadaxistat，旨在提高内源性D-丝氨酸水平。荟萃分析显示其对临床症状和认知有轻微改善。
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美金刚：一种低亲和力、非竞争性NMDAR拮抗剂，作为辅助治疗可显著改善阴性症状和部分认知领域，且耐受性良好。
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表观遗传调节：组蛋白去乙酰化酶抑制剂与非典型抗精神病药联用显示出潜力。高剂量萝卜硫素在试验中减少了阴性症状。
尽管多种策略显示出前景，但试验设计异质性、样本量不足和长期功能终点数据缺乏限制了其临床转化。未来需要更大规模、更长周期、终点标准化的研究。
5. 结论
大量证据表明NMDAR功能低下是精神分裂症的一个核心且具有潜在诊断价值的标志。外周生物标志物分析、死后脑研究以及遗传和表观遗传学发现共同指向这一点。NMDAR功能低下不仅为理解疾病病理生理提供了机制性见解，也为早期检测、患者分层和开发旨在恢复受体功能的靶向治疗提供了有希望的生物标志物。多种靶向NMDAR功能的治疗策略已显示出概念验证效力，但将其转化为持久的临床获益仍需更多努力。
