轻度认知障碍抑郁症状相关灰质体积改变的分子与转录特征研究

《Human Brain Mapping》：Molecular and Transcriptional Signatures of Gray Matter Volume Alterations Associated With Depressive Symptoms in Mild Cognitive Impairment

本文系统探讨了轻度认知障碍(MCI)伴抑郁症状(D-MCI)患者的灰质体积(GMV)改变及其分子与遗传基础。研究通过基于体素的形态测量学(VBM)发现D-MCI患者在内侧前额叶-边缘回路(如额下回、前扣带皮层)存在特异性萎缩，并进一步揭示这些改变与5-HT1b/5-HT2a受体、D2受体、DAT、GABAA等神经递质系统空间分布相关，基因富集分析提示突触功能与兴奋性神经元相关基因显著参与。该研究为理解神经退行性疾病中精神症状的生物学机制提供了多组学视角。

　　

引言

轻度认知障碍(MCI)作为阿尔茨海默病(AD)的前驱阶段，常伴随神经精神症状，其中抑郁症状发生率高达32%。尽管抑郁症状可能加速MCI向痴呆的转化，但其神经解剖基础与病理生理机制尚不明确。本研究旨在通过多模态影像与分子图谱整合分析，揭示D-MCI患者灰质形态改变的脑区定位、相关神经递质系统及基因表达特征。

材料与方法

研究纳入ADNI数据库中177名Aβ阳性受试者，包括57名D-MCI(GDS≥6)、60名非抑郁MCI(nD-MCI)和60名健康对照(HC)。采用CAT12工具包进行VBM分析，以年龄、性别、教育年限和颅内容积(TIV)为协变量，使用高斯随机场(GRF)进行多重比较校正(体素p<0.001，簇水平p<0.05)。通过Brainnetome图谱将脑区划分为246个感兴趣区(ROI)，利用JuSpace工具箱计算GMV改变与12种神经递质受体/转运体(包括5-HT_1a/5-HT_1b/5-HT_2a、SERT、D1/D2、DAT、NAT、VAChT、NMDA、mGluR5、GABA_A)的空间相关性。基因表达数据来自艾伦人脑图谱(AHBA)，采用偏最小二乘(PLS)回归分析GMV差异与15,632个基因表达的关系，并通过Metascape进行基因本体(GO)富集分析。

结果

1. 1.
   临床特征与灰质形态差异
   三组人口学资料无显著差异，但D-MCI组GDS评分(7.64±1.77)显著高于nD-MCI组(1.10±0.89)。VBM分析显示，与nD-MCI主要局限于内侧颞叶(MTL)的萎缩相比，D-MCI患者呈现全脑广泛性灰质萎缩。直接比较发现D-MCI在左额下回(IFG)、右中央前回(PrCG)和左前扣带皮层(ACC)存在特异性萎缩(GRF校正后p<0.05)。
2. 2.
   功能关联与症状相关性
   神经突触数据库功能注释显示，差异脑区与"情绪""情感"等术语显著相关(FDR-p<0.05)。在D-MCI组中，左IFG的GMV值与GDS评分呈负相关(r=-0.391, p=0.004)，表明该区域萎缩程度与抑郁严重度相关。
3. 3.
   神经递质空间关联
   GMV改变与5-HT_1b(ρ=0.37, FDR-p=0.007)、5-HT_2a(ρ=0.17, FDR-p=0.009)受体密度呈正相关，与D2受体(ρ=-0.45, FDR-p=0.001)、DAT(ρ=-0.23, FDR-p=0.002)分布负相关，同时与GABA_A受体(ρ=0.31, FDR-p=0.001)空间分布显著相关。
4. 4.
   基因表达特征
   PLS1成分解释25.4%的GMV差异方差(p<0.001)，其权重图与GMV t-map空间相关(r=0.504, p_spin<0.001)。筛选出的2403个显著基因主要富集于突触后/前膜成分、神经元投射发育、激酶活性等GO条目(FDR-p<0.01)。组织特异性表达分析显示这些基因优先在大脑组织中表达，细胞类型分析提示其显著富集于兴奋性神经元(n=205, FDR-p=0.008)。

讨论

本研究首次在Aβ阳性MCI人群中系统描绘了抑郁症状相关的灰质萎缩模式，发现IFG-PrCG-ACC环路的选择性脆弱性。该模式与独立研究报道的重性抑郁障碍(MDD)的脑结构改变高度重叠，提示抑郁症状在神经退行性疾病中可能存在共同的神经基质。神经递质分析表明，5-HT_1b/5-HT_2a受体与D2/DAT系统可能通过调节单胺类神经传递参与抑郁发生，而GABA_A受体关联则提示抑制性神经环路失调的重要性。基因层面发现突触相关基因和兴奋性神经元特异性表达基因的富集，支持"突触可塑性障碍"假说——即Aβ沉积与应激介导的糖皮质激素可能协同损害神经元突触功能，从而同时加剧认知下降与情绪紊乱。

局限性包括样本量较小、GDS量表无法替代临床诊断、分子数据源自健康人群数据库等。未来研究可结合纵向设计、细胞特异性转录组及多模态影像，进一步解析E-I平衡失调在抑郁-认知共病中的动态演化机制。

结论

D-MCI患者的灰质萎缩特征涉及前额叶-边缘系统关键节点，其空间分布与血清素能、多巴胺能和GABA能系统显著相关，基因表达谱突出体现了突触功能与兴奋性神经元的核心作用。该多组学框架为理解神经退行性疾病中精神症状的生物学基础提供了新依据，可能为靶向干预提供潜在分子靶点。