健康人群心血管自主神经调节与心肺功能整合谱的代谢特征研究

《Physiological Reports》：Metabolic signatures of the integrated profile of cardiovascular autonomic modulation and cardiorespiratory fitness in apparently healthy individuals

本综述通过代谢组学方法，首次在健康人群中系统揭示了心血管自主神经调节（CAM）与心肺功能（CRF）整合谱的特异性代谢标志物。研究发现，癸二酸、鸟氨酸、胆碱代谢通路相关分子及葡萄糖等七种代谢物水平与不同CAM-CRF表型显著相关，为无创评估心血管代谢健康提供了新型生物标志物体系，对早期健康风险预警和精准健康管理具有重要转化价值。

　　

研究背景与意义

心血管自主神经调节（CAM）和心肺功能（CRF）作为评估整体健康状况的重要指标，已具有逾百年的研究历史。CAM反映了交感与副交感神经系统对心脏和血管的调控能力，而CRF则体现了机体输送和利用氧气的最大能力（V?O_2PEAK）。两者均与慢性疾病进程、衰老以及应对生理病理应激的能力密切相关，并且是预测全因死亡率的独立危险因素。近年来，代谢组学技术的发展为在分子层面深入探究CAM和CRF的生理基础提供了强大工具。血清代谢组（SM）作为系统生理状态的直接反映，有望揭示CAM、CRF与代谢过程之间的复杂相互作用。然而，以往研究多侧重于单一指标，尚未有研究将CAM和CRF的多项指标整合成一个加权的综合评分（CAM-CRF谱），并探究其与血清代谢组的关联。本研究旨在通过主成分分析（PCA）构建健康个体的CAM-CRF整合谱，并识别与之相关的特异性代谢特征，从而为理解健康生理状态的代谢基础提供新见解。

研究方法与对象

本研究共纳入127名（男性71名，女性56名）表面健康的非肥胖个体，平均年龄43±14岁。所有参与者均经过严格筛选，排除已知疾病、吸烟、饮酒、肥胖（BMI <30 kg·m^?2）及服用相关药物者。研究方案获得了当地伦理委员会的批准。

实验设计包括三个阶段：首先，在清晨空腹状态下采集静脉血样，用于后续的血清代谢组学分析；随后，在下午进行心血管自主神经功能评估，通过记录静息状态下的心周期（HP）、收缩压（SAP）波动以及呼吸信号，计算包括心率变异性（HRV）频域指标（LF、HF、LF_nu、HF_nu、LF/HF）、符号分析指标（0V_%、1V_%、2LV_%、2UV_%）、香农熵（SE）以及序列法计算的动脉压力反射敏感性（BRS, α_seq）在内的多种CAM参数；最后，在另一日进行心肺运动测试（CPET）以测定峰值摄氧量（V?O_2PEAK）作为CRF的指标。

代谢组学分析采用氢核磁共振（¹H NMR）和液相色谱-高分辨质谱联用（LC-HRMS）两种技术平台，共鉴定和定量了84种血清代谢物（47种通过¹H NMR，37种通过LC-HRMS）。

CAM-CRF整合谱的构建

为解决多变量整合的挑战，本研究创新性地采用了主成分分析（PCA）。研究人员将代表CAM的多个指标（来自HP和SAP序列的上述所有参数）与V?O_2PEAK一同纳入PCA分析，并且鉴于性别对生理参数的显著影响，分别对男性和女性数据进行了分析。PCA能够将高维复杂数据降维，生成几个互不相关的主成分（PC），其中前两个PC（PC₁和PC₂）通常能解释数据中最主要的变异模式。

分析结果显示，在女性和男性中，PC₁和PC₂共同解释了超过47%的总变异度（女性47.41%，男性49.15%）。通过分析各原始变量在PC₁和PC₂上的载荷（Loading），可以解读这些主成分的生物学意义。进一步地，根据每个个体在PC₁和PC₂上的得分（Score），将参与者划分为四个象限，分别命名为A组（GA）、B组（GB）、C组（GC）和D组（GD），这些组别代表了不同的CAM-CRF整合谱特征：

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  GA组（PC₁负值，PC₂正值）：以高水平的心血管交感调制（CSM）为特征。
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  GB组（PC₁正值，PC₂正值）：以高水平的CRF、心脏副交感调制（CPM）和BRS为特征。
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  GC组（PC₁负值，PC₂负值）：表现为混合性自主神经调制。
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  GD组（PC₁正值，PC₂负值）：以高心血管控制复杂性和高CPM为特征。

代谢特征与CAM-CRF谱的关联

通过比较不同CAM-CRF谱组别间的血清代谢物水平（控制年龄协变量），并结合主成分得分与代谢物水平的偏相关分析（控制年龄和BMI），研究发现了与CAM-CRF整合谱显著相关的代谢物，且存在明显的性别差异。

组间比较发现的代谢物：

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  在女性中，癸二酸（Sebacic acid）水平在GC组显著高于GD组。这意味着，在具有高心血管复杂性和高CPM的健康女性（GD组）中，其空腹血清癸二酸水平较低。
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  在男性中，鸟氨酸（Ornithine）水平在GA组（高CSM）显著高于GB组（高CRF、CPM、BRS）。这表明，在自主神经和心肺功能更优的男性（GB组）中，鸟氨酸水平较低。

相关性分析发现的代谢物：

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  在女性中，PC₁得分（正值代表更优的CAM-CRF谱）与血清胆碱（Choline）、甜菜碱（Betaine）和N,N-二甲基甘氨酸（N,N-Dimethylglycine）水平呈显著负相关。即，这三种代谢物水平越高，PC₁得分越低（倾向于GA组，高CSM）。
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  在男性中，PC₁得分与血清葡萄糖（Glucose）和肌氨酸（Sarcosine）水平呈显著负相关。即，血糖和肌氨酸水平越高，PC₁得分越低（倾向于GA组，高CSM）。

代谢物的生物学意义解读

1. 1.
   癸二酸：作为一种中链脂肪酸，其较低的血清水平与女性更优的心血管控制复杂性和副交感神经活性相关。这可能反映了更佳的代谢灵活性，因为过高的内源性癸二酸有时与糖代谢受损的代偿反应有关。
2. 2.
   鸟氨酸：作为尿素循环和精氨酸代谢的关键分子，其较低的血清水平与男性更优的CRF、BRS和CPM相关。高鸟氨酸水平可能暗示精氨酸酶活性增强，与炎症过程和组织纤维化风险相关。
3. 3.
   胆碱、甜菜碱、N,N-二甲基甘氨酸：这三者同属于胆碱代谢通路。它们在女性中与较差的CAM-CRF谱（高CSM）正相关，可能反映了该通路代谢物利用或转运效率的潜在异常，而非其补充剂形式可能带来的益处。
4. 4.
   葡萄糖和肌氨酸：在男性中，较高的空腹血糖和肌氨酸水平与较差的CAM-CRF谱相关。血糖水平是公认的代谢健康指标，而肌氨酸水平升高则与某些病理状态（如前列腺癌）有关，其在此背景下的确切角色尚需进一步研究。

性别差异与整体健康意义

本研究显著揭示了血清代谢组存在广泛的性别差异，大多数氨基酸及其衍生物在男性中的水平更高，这可能与肌肉量、营养摄入等生理差异有关。更重要的是，研究发现的不同CAM-CRF谱特异的代谢特征，将宏观生理功能（自主神经调节与心肺功能）与微观分子代谢联系起来。CAM和CRF本身就是多系统（神经、肌肉、代谢、心血管、呼吸）整合功能的体现，并与死亡率风险相关。因此，本研究所识别的代谢物，如癸二酸、鸟氨酸以及胆碱代谢通路相关分子，有望成为评估整体系统性健康状态的新型潜在生物标志物。它们表征了整合的CAM-CRF状态，为在健康人群中早期识别潜在健康风险提供了新的视角和工具。

研究局限与展望

本研究的样本量相对有限，且未能进行男女合并分析。主要结论基于前两个主成分所解释的部分数据变异性。未来研究可扩大样本量，并结合膳食记录、体力活动水平等更多信息进行深入分析。此外，对这些候选代谢标志物的临床预后价值进行长期随访验证将是下一步的重要方向。

结论

在表面健康的非肥胖个体中，较高的空腹血清癸二酸、鸟氨酸、胆碱、甜菜碱、N,N-二甲基甘氨酸、肌氨酸和葡萄糖水平，与较差的整体健康状况相关，其特征是较高的交感神经活性、较低的心肺功能、较低的副交感神经活性以及较低的心血管控制复杂性。这些代谢物反映了整合的CAM-CRF状态，增强了对健康个体潜在代谢谱的理解，并有望成为有前景的系统健康代谢指示剂。