《Nature Metabolism》：Unravelling the molecular mechanisms causal to type 2 diabetes across global populations and disease-relevant tissues
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本研究通过跨祖先群体的血液及七种疾病相关组织的基因表达与蛋白质丰度数据，运用两样本孟德尔随机化（MR）与共定位分析，系统揭示了335个基因和46个蛋白质对2型糖尿病（T2D）风险的因果效应。研究发现因果效应在人群间高度共享但存在显著组织异质性，为跨祖先和组织特异性的多组学因果推断提供了新范式。
研究设计概述
本研究采用祖先意识（ancestry-aware）和组织意识（tissue-aware）的策略，利用两样本孟德尔随机化（MR）并结合共定位（colocalization）分析，旨在揭示2型糖尿病（T2D）的因果分子机制。分析基于四个全球祖先群体（欧洲裔EUR、非洲裔AFR、美洲混血AMR、东亚裔EAS）的血液来源的顺式数量性状基因座（cis-QTLs），评估了20,307个基因和1,630个蛋白质的表达水平。此外，还在七个T2D相关组织（皮下脂肪、内脏脂肪、脑下丘脑、肝脏、骨骼肌、全胰腺、胰腺胰岛）中进行了基因表达cis-QTL分析，以深入探究组织特异性因果机制。
评估全球人群中的QTLs可提高因果效应的检测能力
研究在至少一个遗传祖先群体中为20,307个基因和1,630个蛋白质定义了工具变量（IVs）。单祖先MR分析共检测到331个基因对T2D风险存在因果效应，其中316个（95.5%）在EUR分析中发现，这反映了EUR队列因其暴露和结局数据集样本量更大而具有更高的统计效能。然而，仍有15个基因仅在非EUR人群（AFR中10个，AMR中5个）中显示出显著的因果效应，其中9个（60%）在匹配遗传祖先群体的独立队列中得到了复制，例如在AMR中发现的TOLLIP-AS1和在AFR中发现的PTGES2均显示出对T2D风险的保护作用。类似地，在蛋白质水平，共检测到46个蛋白质具有因果效应，其中39个（85%）在EUR中发现，其余7个仅在EAS中检测到，例如CTRB2、FAM20B等。研究结果凸显了研究非EUR QTLs的价值，因为在非EUR人群中存在大量仅在特定祖先群体中可用的IVs。
血液分子性状对T2D风险的因果效应祖先异质性较低
为了检测可能跨遗传祖先群体共享的因果效应，研究对单祖先MR因果估计进行了荟萃分析。在至少两个遗传祖先群体中具有IVs的13,878个基因和1,094个蛋白质被纳入分析。跨祖先MR荟萃分析确定了81个基因和5个独特蛋白质对T2D风险的因果效应。这些效应中的绝大多数在EUR单祖先MR分析中也已被检测到，凸显了该祖先群体在荟萃分析中的驱动力。在81个具有显著因果效应的基因中，仅发现KLHL42一个基因存在祖先相关的异质性（Cochran's QP= 3.96 × 10-2）。这些结果表明，基因和蛋白质表达水平对T2D风险的因果效应祖先异质性较低。
因果效应呈现高度的组织相关性异质性
为了增加因果推断的粒度，研究在EUR人群中七个T2D相关组织中进行了cis-eQTL MR分析。根据组织不同，分别鉴定出70至243个基因对T2D风险具有因果效应。超过90%的因果效应在相应基因也表达的组织中被发现，验证了研究的有效性。例如，MTNR1B基因主要表达于胰腺胰岛，其因果效应也仅在胰腺胰岛组织中被强有力地检测到。研究共发现928个基因在至少一种T2D相关组织和/或血液中显示出对T2D风险的显著因果效应。效应大小在血液中最强，其次为内脏脂肪组织、骨骼肌和皮下脂肪组织。值得注意的是，328个基因（36%）在至少两种组织中具有显著因果效应，但仅有18%在T2D原代组织中鉴定出因果效应的基因在血液中也显示出显著效应，凸显了非血液组织eQTL MR分析提供的额外信息。不同组织间因果效应的重叠度较低，尤其是在全胰腺和胰腺胰岛之间。在至少两种组织中测试的基因中，75%显示出名义上显著的异质性，表明存在高度的组织相关异质性。
将因果效应置于T2D研究背景中
研究将具有因果效应的分子性状与八个不同的已确立的糖尿病相关基因集进行了比较。在测试的基因中，被鉴定具有因果效应的比例随着T2D证据支持水平的增加而增加，从先天性糖尿病和新生儿糖尿病形式的不足5%，到使用Mahajan & McCarthy定义的T2D效应基因或人类遗传证据计算器（HuGE）评分≥30时的20%或更多。研究进一步显示，在1,079个T2D效应基因（结合Mahajan & McCarthy和HuGE评分>30的定义）列表中，因果效应的富集程度显著高于基因组其他部分。将研究结果与最新T2D GWAS荟萃分析衍生的八个机制簇进行比较发现，分配给代谢综合征簇的基因更可能在内脏脂肪组织中具有因果效应，而分配给β细胞PI+簇的基因更可能在胰腺胰岛中显示出因果效应的证据。这表明确定驱动因果效应的组织有助于阐明T2D异质性的分子机制。
eQTL和pQTL分析提供互补且非冗余的见解
研究比较了eQTL和pQTL MR分析中具有显著因果效应的基因和蛋白质。在eQTL和pQTL MR分析中均测试的1,563个分子性状中，具有重叠因果效应证据的绝对数量很少（7个），这与两个分子水平所捕获的预期互补信息一致。一个例子是CPXM1，其在血浆pQTL MR分析中显示出对T2D风险的因果效应，并在骨骼肌和皮下脂肪组织的eQTL MR分析中得到重复。只有HIBCH在血液的eQTL和pQTL因果推断分析中均被识别。值得注意的是，HIBCH在不同组织中显示出相反方向的因果效应。此外，研究发现六个额外的分子性状在T2D相关组织的eQTL和血液pQTL MR分析中均呈现显著的因果效应。对于皮下脂肪组织、骨骼肌和肝脏，研究发现血液eQTL和pQTL因果推断分析中重叠分子性状具有显著富集，这凸显了基因表达和蛋白质丰度水平所捕获的非冗余信息。
讨论
本研究以祖先意识和组织意识的方式，揭示了影响T2D风险的因果分子机制。这是迄今为止对基因和蛋白质对T2D风险因果效应最全面的多祖先分析。共识别出963个分子性状在至少一种组织中对T2D风险具有因果效应。大多数因果效应在EUR中被识别，且观察到较低的祖先相关异质性，表明效应在不同人群间共享。然而，研究观察到跨组织的高度异质性，甚至出现效应方向相反的情况。非EUR QTL数据的可用性仍是当前研究的局限。未来需要更多样化的数据，特别是在非血液组织中，以验证这些结果并深入了解祖先异质性。尽管存在挑战，但通过敏感性分析和共定位验证MR结果，有助于确定可能的因果候选基因，为T2D的治疗或预防提供潜在的分子靶点。
