《Sleep Research》：Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease in individuals with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: A prospective cohort study
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本前瞻性队列研究基于英国生物样本库（UK Biobank）大数据，首次系统评估了代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）人群中阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）风险水平与主要心血管疾病（CVD）亚型（包括冠心病（CHD）、心房颤动（AF）、心力衰竭（HF）和卒中）发病风险的关联。研究发现，高OSA风险可独立增加MAFLD患者，尤其是非糖尿病超重个体的CHD和AF风险，为针对该高危人群的心血管风险分层和OSA靶向干预提供了重要循证依据。
1 引言
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种基于代谢异常定义的脂肪肝疾病新概念，已逐渐取代非酒精性脂肪性肝病的诊断标准。它是全球最常见的慢性肝病，影响约30%的普通人群和超过50%的糖尿病患者。大量证据表明，MAFLD与心血管疾病（CVD）的发展显著相关，而CVD是该人群的主要死亡原因。MAFLD中CVD的高患病率提示两种疾病之间存在复杂的病理生理联系，包括炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗（IR）和基因多态性等机制。
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种普遍的睡眠障碍，以睡眠中反复发生上气道阻塞为特征，导致间歇性低氧（IH）和交感神经系统过度激活。普通人群中OSA的患病率在9%至38%之间，对心血管健康有重要影响。除了其心脏代谢后果外，新兴的神经影像学证据揭示，OSA深刻影响中枢神经系统功能，诱导控制运动控制、认知和情绪调节的网络内大脑功能连接改变，这可能进一步导致全身性失调和事故风险。MAFLD和OSA共享多种危险因素，如肥胖、IR和慢性炎症，两者都可能通过共同的代谢机制导致CVD。虽然MAFLD和OSA已被证明是CVD的独立危险因素，但目前缺乏关于OSA风险水平是否加剧已存在MAFLD患者CVD发展的系统性研究。
因此，本研究利用英国生物样本库队列数据，前瞻性评估了MAFLD个体中OSA风险水平与CVD发病风险（包括CHD、AF、HF和卒中）的关联。此外，还探讨了这些关联在不同遗传易感性的个体间是否存在差异。
2 方法
2.1 研究设计与人群
英国生物样本库是一项正在进行的基于人群的队列研究，在2006年至2010年间从英格兰、苏格兰和威尔士的22个中心招募了超过50万名普通参与者（39-72岁）。本研究基线时纳入了178,025名患有MAFLD的参与者。排除任何协变量数据缺失、睡眠变量信息缺失或基线时已患有CVD的参与者后，最终共有128,022名参与者被纳入分析。
2.2 MAFLD的评估
MAFLD的诊断依据国际肝病专家小组达成的共识。通过脂肪肝指数（FLI；阈值≥60）诊断肝脂肪变，且满足以下至少一项标准的参与者被确定为患有MAFLD：（1）超重或肥胖（体重指数（BMI）≥25 kg/m2）；（2）患有2型糖尿病（T2D）；（3）存在至少2项代谢异常。进一步根据纳入标准将MAFLD分为三种互斥的亚型。
2.3 暴露评估
根据柏林问卷的评分标准，将UK Biobank参与者分为高OSA风险组和低OSA风险组。
2.4 结局评估
主要结局是 incident CVD及其主要亚型，包括CHD、卒中、AF和HF。诊断信息通过链接到国家卫生服务中心登记处获取，使用ICD-10编码。
2.5 遗传风险评分计算
基于近期发表的基因组关联研究，分别计算了CHD、AF、HF和卒中的遗传风险评分（GRS）。
2.6 协变量确定
通过基线自我报告问卷评估了一系列人口统计学和生活方式因素。
2.7 统计分析
使用Cox比例风险回归模型评估基线OSA水平与CVD发病的关联。
3 结果
3.1 基线特征
本研究共纳入128,022名参与者。中位随访13.58年期间，共记录了25,618例CVD事件。与低OSA风险参与者相比，高OSA风险参与者往往年龄更大、男性比例更高、BMI和Townsend剥夺指数更高，患有T2D和高血压的患者更多，更可能是当前吸烟者和饮酒者。
3.2 OSA风险与MAFLD中 incident CVD的风险
在完全调整的模型（Model 3）中，与低OSA风险参与者相比，高OSA风险参与者与较高的CHD风险（风险比[HR], 1.10; 95%置信区间[CI]: 1.06–1.14）和AF风险（HR, 1.05; 95% CI: 1.01–1.10）相关，但与HF（HR, 1.05; 95% CI: 0.98–1.11）或卒中（HR, 0.94; 95% CI: 0.87–1.02）无显著关联。
3.3 遗传风险评分的分层分析
OSA风险与任何CVD亚型的遗传易感性之间均未发现显著的交互作用。
3.4 MAFLD表型的分层分析
分层分析显示，OSA水平与 incident CVD亚型风险之间的关联在MAFLD表型间存在差异。最强的关联出现在非糖尿病超重MAFLD参与者中。在瘦/正常体重MAFLD参与者中，未观察到OSA风险与任何CVD亚型的显著关联。
3.5 敏感性分析
在敏感性分析中，使用习惯性打鼾作为单一成分的替代暴露，观察到的关联比柏林问卷定义的OSA风险有所减弱。
4 讨论
本研究发现，在MAFLD个体中，高OSA风险与CHD和AF的发病风险独立相关，但与HF或卒中无关。这些关联在非糖尿病超重MAFLD个体中最为一致和显著，突出了该特定代谢表型的高风险。鉴于与遗传易感性缺乏交互作用，OSA代表了一个不同于遗传易感性的可改变危险因素。
机制上，OSA的病理生理特征可能与MAFLD中的多种代谢途径相交织，在CVD发展中发挥协同作用。OSA诱导的IH可通过缺氧诱导因子-1α途径增强肝脏脂质合成，加重脂肪肝进展。同时，OSA通过白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α激活血管内皮，引发内皮功能障碍并促进动脉粥样硬化。此外，OSA诱导的交感神经系统过度激活和肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活是HF发生和进展的重要诱因。就AF而言，OSA可通过压力波动导致左心房重构，而MAFLD相关的全身性炎症可加重心房纤维化，这种双重机制可能增加患有OSA和MAFLD的患者发生AF的风险。
本研究的优势包括大样本量、长期随访以及UK Biobank中表型和基因型数据的标准化收集。局限性包括观察性设计无法推断因果关系、使用问卷而非多导睡眠图评估OSA风险、使用FLI而非影像学或活检评估肝脂肪变，以及UK Biobank参与者主要为白人种族，限制了结果的外推性。
总之，这项大规模研究表明，高OSA风险与MAFLD个体中CHD和AF的发病风险独立相关，但与HF或卒中无关。这些关联在非糖尿病超重MAFLD亚组中最为一致和显著。未来的随机对照试验有必要确定在此高危人群中治疗OSA是否能有效减少冠脉和心律失常事件的发生。
