《Psychoneuroendocrinology》：Phase-Dependent Cytokine Signatures in Alcohol Use Disorder: A Systematic Review of Psychoneuroimmune Links to Withdrawal Severity and Return to Drinking
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酒精使用障碍（AUD）中神经免疫失调与临床指标及复饮风险的相关性研究，通过系统综述和元分析发现，IL-6在早期戒断期升高但异质性显著，CRP显示潜在转化价值但受方法学限制，IL-1β和IL-17RB尚需更多证据支持。研究强调分阶段评估细胞因子的必要性，并指出需进一步规范检测方法及控制代谢干扰因素。
斯韦特兰娜·索科洛娃（Svetlana Sokolova）|瓦连京·斯克里亚宾（Valentin Skryabin）|谢尔盖·波兹德尼亚科夫（Sergei Pozdniakov）|瓦莲京娜·伊万琴科（Valentina Ivanchenko）|娜塔莉亚·维诺库罗娃（Natalia Vinokurova）|莉莉娅·阿尔达马茨卡娅（Liliya Ardamatskaya）|安东·马西亚金（Anton Masyakin）
俄罗斯莫斯科医疗部门下属的莫斯科成瘾研究与实践中心
摘要
背景
神经免疫失调在酒精使用障碍（AUD）中的作用日益受到关注，然而细胞因子生物标志物的临床应用价值仍不明确。
目的
综合证据，探讨促炎和抗炎细胞因子与AUD严重程度、戒断症状以及复饮风险之间的关联，重点关注时间分期和转化医学应用。
方法
本研究遵循PRISMA 2020和PROSPERO（CRD420251060888）指南进行系统回顾和荟萃分析。检索了2000年1月1日至2025年10月31日的六个数据库和灰色文献资源（修订后更新）。符合条件的研究评估了患有AUD或酒精戒断的成年人体内的IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α或CRP水平，并报告了其与经过验证的临床严重程度量表（如AUDIT、CIWA-Ar）或复发结果的相关性。系统评估了偏倚风险、证据确定性（GRADE）和异质性。
结果
共纳入13项研究（N=1,458），涵盖持续饮酒/未寻求治疗的人群、早期戒断/戒断期（≤14天）以及戒毒后/治疗随访阶段（无急性戒断或非主要关注点的情况）。在早期戒断期，AUD/AWS组的IL-6水平高于对照组；然而，汇总估计值较大且不精确，异质性较高（随机效应Hedges’ g =1.21，95% CI ?0.08至2.50；2项研究；I2≈91%）。基线CRP水平较高与后续酒精使用减少和个体队列中的线索反应性减弱相关，但发现结果存在异质性，未进行汇总。关于复饮结果，仅有一项研究提供了可提取的IL-1β数据，比较了复饮者与保持戒断者的差异；该研究的标准化效应不显著（Hedges’ g=0.40，95% CI ?0.12至0.92）。在另一项研究中，较低的IL-17RB表达与较低的复发无生存期相关，但这一发现尚属初步结果。方法学变异性和肝/代谢混杂因素的控制不足限制了某些细胞因子的汇总分析。
结论
证据表明，在AUD中存在阶段依赖性的细胞因子信号，其中IL-6在早期戒断期升高最为明显，CRP具有潜在的转化医学应用价值，但存在显著的方法学异质性。由于可提取数据有限和结果报告不统一，IL-1β和IL-17RB作为复发相关标志物的证据仍属初步阶段。需要进行标准化的、按性别分层的纵向研究，并严格控制肝/代谢因素和中枢神经系统相关因素。
引言
酒精使用障碍（AUD）是全球可预防的发病率和死亡率的主要原因之一，据世界卫生组织统计，每年导致超过300万人死亡，占全球疾病负担的5.1%（世界卫生组织，2018年）。该障碍表现为慢性复发性强迫性饮酒、控制能力受损以及负面情绪状态，常伴有不同程度的戒断症状。虽然AUD的神经生物学基础传统上强调多巴胺能、GABA能和谷氨酸能回路的作用，但越来越多的证据表明神经免疫信号在AUD的病理生理学和酒精戒断的临床表现中起着核心作用（Koob和Volkow，2016年；Crews和Vetreno，2016年；Erickson等人，2019年）。
临床前研究表明，长期乙醇暴露会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），这些因子会改变神经元兴奋性、突触可塑性和神经认知功能（Pascual等人，2015年；Lippai等人，2013年；He和Crews，2008年）。这些免疫反应通过Toll样受体（特别是TLR4）、核因子κB（NF-κB）和NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体通路介导，这些通路都与酒精引起的神经毒性和行为失调有关（Ramos等人，2022年；Guo等人，2023年；Vilca等人，2023年）。
重要的是，AUD的进展——从持续饮酒到早期戒断（0-14天，包括急性戒断期）再到长期戒断——可能具有不同的神经免疫特征。一些细胞因子在早期戒断期短暂升高，而在复饮者中持续异常（Yen等人，2017年）。因此，细胞因子变化的时间特征可能为了解酒精相关病理的阶段依赖性和特征性生物标志物提供有价值的见解。
临床上，酒精戒断症状在停止饮酒后的前几天达到高峰，在简单病例中第一周后不再常见（Day和Daly，2022年），而长期/急性后期的戒断则以持续的情绪和睡眠相关症状为特征，这些症状可能持续数周至数月，并增加复饮风险，包括急性戒断期后的持续睡眠障碍（Caputo等人，2020年）。因此，我们提出了一个实用的分期框架——早期戒断（0-14天）与长期戒断（>14天）——以使免疫采样窗口与已建立的急性与长期临床概念相一致，并根据证据表明某些免疫细胞功能改变在大约两周的戒断后部分恢复正常（Donnadieu-Rigole等人，2016年）。
确定与临床严重程度、戒断强度和复发风险相关的可靠细胞因子生物标志物是开发精准精神病学方法的关键步骤。这些生物标志物不仅可以阐明病理生理机制，还可以用于风险分层、治疗反应监测和个性化治疗策略——特别是在可能存在炎症导致治疗抵抗的双重诊断人群中（Mednova等人，2023年）。
尽管先前的荟萃分析证实了AUD中的细胞因子失调（Adams等人，2020年），但尚未有研究将特定细胞因子与经过验证的临床严重程度指标（如酒精使用障碍识别测试（AUDIT）、DSM-5症状计数或临床酒精戒断评估（CIWA-Ar）分数）联系起来，也未探讨其在复发预测中的阶段依赖性作用。这一空白阻碍了神经免疫发现转化为临床可操作的生物标志物。值得注意的是，最近的一项研究使用全血多重分析和机器学习方法，发现IL-1β是非寻求治疗成人中AUDIT/AUDIT-C分数的最强独立预测因子，将临床相关性扩展到更早的风险阶段，进一步支持了关注细胞因子阶段变化的合理性（Balan等人，2025年）。Moura等人（2022年）的系统性回顾总结了酒精依赖个体的炎症生物标志物变化，强调了整体免疫激活，但未直接关联到AUDIT或CIWA-Ar等经过验证的严重程度指标，也未包括前瞻性复发结果。此外，他们纳入了非特异性标志物（如白细胞计数）且未进行戒断阶段分层，限制了其临床应用。Ramos等人（2022年）和Vilca等人（2023年）的机制研究进一步支持神经炎症在AUD发病机制中的作用，涉及Toll样受体4的激活、小胶质细胞激活和炎症小体信号通路在细胞因子介导的神经毒性中的作用。这些途径支持我们的假设，即特定阶段的细胞因子模式反映了AUD的脆弱性和恢复的特征。
本系统回顾旨在填补这一空白，评估AUD和酒精戒断中细胞因子变化的现有证据。我们具体评估了关键的促炎和抗炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10和CRP）与临床严重程度指标的相关性，或区分不同临床亚组（如复饮者与保持戒断者）。我们还探讨了时间阶段（早期戒断与长期戒断）、检测方法和患者特征对生物标志物解释的影响，旨在为未来的研究和成瘾精神病学转化应用提供指导。
材料与方法
本系统回顾遵循PRISMA 2020指南和预先注册的协议（PROSPERO CRD420251060888）。主要目标是量化细胞因子水平与以下指标之间的关联：（1）AUD严重程度（通过DSM-5标准或AUDIT分数衡量）；（2）酒精戒断严重程度（通过CIWA-Ar或同等量表衡量）。我们的方法确保了透明性、可重复性和严谨的证据综合。
研究选择和纳入研究特征
通过对六个数据库和补充来源的系统性搜索，共获得3,249条记录，经过去重后有1,752篇独特出版物通过标题/摘要筛选。最终共有13项研究（合计N=1,458名参与者）符合纳入标准，涵盖了不同的临床背景：早期戒断（0-14天；n=6项研究）、长期戒断（>14天；n=4项研究）以及当前饮酒/未寻求治疗的危险表型，包括基于AUDIT的分期。
讨论
观察到的时间动态表明，在酒精使用障碍（AUD）进展过程中存在阶段依赖性的神经免疫模式。在持续饮酒和早期戒断期间，较高的IL-6和CRP水平与短暂的神经炎症激活一致，这与乙醇相关的胶质细胞激活和血脑屏障扰动的临床前模型相符。这些升高似乎随着戒断而减弱，表明可能是可逆的变化而非固定病理。
结论
本系统回顾描绘了AUD过程中的阶段依赖性细胞因子模式。在早期戒断期间，较高的IL-6和CRP水平与短暂的神经炎症激活一致，这种激活随着戒断而减弱；在长期戒断期间，关于复发相关生物标志物（包括IL-1β和IL-17RB）的证据尚不充分，受限于可提取数据的有限性和结果定义的异质性。CRP作为一种有前景的转化医学生物标志物显现出来，能够连接外周
未引用的参考文献
(Nicolaou等人，2004年；Petrakis等人，2019年；Strischewski等人，2025年；Girard等人，2019年；Irwin等人，2004年；Grodin等人，2022年；Spies等人，2004年；Grodin等人，2023年；Ho等人，2024年；Archer等人，2018年)
CRediT作者贡献声明
莉莉娅·阿尔达马茨卡娅（Liliya Ardamatskaya）：撰写——初稿、资源准备、方法学设计、数据分析、数据管理。
安东·马西亚金（Anton Masyakin）：撰写——审稿与编辑、项目监督、方法学设计。
瓦莲京娜·伊万琴科（Valentina Ivanchenko）：撰写——初稿、数据分析、数据管理。
娜塔莉亚·维诺库罗娃（Natalia Vinokurova）：撰写——初稿、数据分析、数据管理。
瓦连京·斯克里亚宾（Valentin Skryabin）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、数据分析。
