《npj Biological Timing and Sleep》：Chronic sleep restriction activates complement and coagulation cascades: a molecular link to accelerated brain aging
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本研究针对慢性睡眠不足如何加速大脑衰老这一关键科学问题，通过蛋白质组学分析比较了睡眠限制小鼠与不同年龄小鼠大脑皮层的分子特征。研究发现，慢性睡眠限制与衰老共同激活了补体和凝血级联通路，特别是补体成分C3和纤维蛋白原链表达上调，这为理解睡眠剥夺导致认知衰退提供了新的分子链接，对神经退行性疾病防治具有重要意义。
在现代社会的快节奏生活中，睡眠已成为首当其冲的牺牲品。睡眠质量和时长的普遍下降不仅带来日间的疲惫，更与一系列长期健康问题密切相关，包括生理功能紊乱和认知能力下降，甚至可能缩短预期寿命。更令人担忧的是，睡眠紊乱会加剧与年龄相关的神经退行性病变，如痴呆和阿尔茨海默病。有趣的是，研究发现睡眠不足的年轻人会表现出与60岁清醒人群相似的额叶神经心理功能障碍，这引发了科学家的深思：睡眠不足是否会加速大脑衰老的进程？
为了深入探究睡眠剥夺与大脑加速衰老之间的分子联系，研究人员在《npj Biological Timing and Sleep》上发表了最新研究成果。他们通过对年轻睡眠限制小鼠、中年正常睡眠小鼠和老年正常睡眠小鼠的大脑皮层进行全面的蛋白质组学分析，揭示了慢性睡眠限制如何通过特定分子通路加速大脑衰老。
研究团队采用16重串联质谱标记定量蛋白质组学技术，结合液相色谱-串联质谱分析，对五组实验小鼠（正常睡眠年轻组、睡眠剥夺组、恢复睡眠组、中年组和老年组）的大脑皮层样本进行了系统比较。关键技术方法包括：使用TMT标记的定量蛋白质组学进行分子特征分析，通过主成分分析区分不同实验组的蛋白表达谱，采用基因本体论和KEGG通路富集分析解析功能意义，并运用蛋白质-蛋白质相互作用网络识别核心分子模块。所有实验均使用C57BL/6J雄性小鼠，通过强制活动法建立慢性睡眠限制模型。
实验设计和蛋白质组覆盖范围
研究人员设计了精密的实验方案，年轻小鼠经历5天慢性睡眠限制（每天仅允许睡眠4小时），同时设置恢复睡眠组和不同年龄的对照组。通过高质量的蛋白质组学分析，共鉴定出5,723种可靠定量蛋白质，主成分分析显示各组具有独特的蛋白质组特征。
慢性睡眠限制对年轻小鼠皮层蛋白质组的影响
研究发现慢性睡眠限制显著改变了145种独特蛋白质的表达，其中78种上调，67种下调。功能分析显示，睡眠限制增强了与一氧化氮信号传导、囊泡转运、血小板活化等相关的通路，同时抑制了细胞质翻译、轴突发生调控等关键神经功能。
衰老对皮层蛋白质组的影响
与年轻小鼠相比，衰老过程引起了更为显著的蛋白质组变化，共有1,275种蛋白质发生改变。中年阶段已有572种蛋白质表达异常，到老年阶段这一数字增至1,138种。衰老特异地影响与神经元投射、突触结构调控、线粒体功能等相关的蛋白质网络。
慢性睡眠限制与衰老的共同蛋白质组特征
最引人注目的发现是，慢性睡眠限制与衰老大脑共享71种共同改变的蛋白质。通过多层次分析，研究人员发现两者共同激活了补体和凝血级联通路。具体而言，补体成分C3和纤维蛋白原α、β链在两种条件下均表达上调，这可能是睡眠限制加速大脑衰老的关键分子机制。
研究结论与讨论部分强调，这项工作首次在蛋白质组水平上揭示了慢性睡眠限制与大脑衰老之间的分子联系。补体级联作为先天免疫系统的重要组成部分，其过度激活会驱动衰老中枢神经系统的突触消除，而凝血通路的异常激活则可能导致血脑屏障破坏和神经炎症。这些发现不仅解释了睡眠不足如何通过激活补体和凝血系统加速大脑衰老，还为开发针对神经退行性疾病的干预策略提供了新的靶点。尽管本研究仅使用雄性小鼠是一个局限，但其所揭示的分子机制为理解睡眠与大脑健康的关系开辟了新视角，未来针对这些通路的干预可能有助于缓解睡眠不足对大脑的负面影响。
