《Translational Psychiatry》：Maternal cariprazine exposure effects on lactating offspring sterol biosynthesis
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本研究针对抗精神病药物卡利拉嗪（CAR）哺乳期暴露风险的知识空白，通过动物实验证实：CAR可通过乳汁转移至子代脑组织，显著抑制胆固醇合成关键酶DHCR7，导致神经毒性物质7-DHC堆积，揭示其可能干扰发育期大脑固醇代谢的新机制。该发现对临床用药安全具有重要警示意义。
在大脑发育的关键时期，胆固醇的合成代谢扮演着至关重要的角色。出生后早期，神经元和胶质细胞共同参与固醇合成，此时固醇生物合成达到高峰。任何对这一精密过程的干扰都可能引发严重后果：遗传性固醇合成基因突变已被证实会导致复杂的智力与发育障碍。而令人担忧的是，多种常用处方药同样具有干扰固醇稳态的潜在风险。其中，卡利拉嗪（Cariprazine, CAR）作为一种强效处方药，其抑制固醇生物合成的副作用尤为突出，它特异性地靶向胆固醇合成通路中的最后一个关键酶——7-脱氢胆固醇还原酶（Dehydrocholesterol Reductase 7, DHCR7）。
尽管CAR在成人精神疾病治疗中应用日益广泛，但关于其在特殊生理时期——如哺乳期——使用对子代发育的潜在影响，科学界知之甚少。这构成了一个重要的安全性知识空白。哺乳是母婴连接的重要纽带，但若药物能通过乳汁传递并积累在婴儿体内，特别是正在高速发育的大脑中，则可能带来不可预见的长期神经发育风险。为了解答这一关键问题，研究人员在《Translational Psychiatry》上发表了他们的最新发现。
本研究主要采用了以下关键技术方法：通过每日对哺乳期母鼠注射0.2 mg/kg剂量的CAR，模拟临床用药暴露场景；在子代出生后第11天，利用液相色谱-质谱联用等技术检测母鼠及子代大脑和肝脏组织中的CAR药物浓度以及固醇代谢物（如7-DHC和8-DHC）的水平变化；实验设计还考虑了子代性别和母体基因型（重点关注Dhcr7+/-杂合子模型）对药物效应的影响。
CAR通过乳汁转移并在子代脑中积累
研究人员发现，在哺乳期母鼠接受CAR注射后，其哺乳的子代大脑中检测到了与母鼠脑内水平相似的CAR。这一结果直接证明了CAR能够通过乳汁这一途径，从母体转移至子代体内，并跨越血脑屏障，在发育中的大脑组织中蓄积。
CAR显著干扰子代固醇生物合成
暴露于CAR的哺乳子代，其大脑和肝脏组织中出现了显著的固醇代谢紊乱。具体表现为后角鲨烯途径（post-lanosterol）的固醇生物合成被破坏，特征性的生物标志物——7-脱氢胆固醇（7-Dehydocholesterol, 7-DHC）和8-脱氢胆固醇（8-DHC）的水平显著升高。这表明CAR在子代体内有效地抑制了DHCR7酶的活性，导致胆固醇合成途径的终末步骤受阻，有毒性的固醇前体物质大量堆积。
药物效应与子代性别及母体基因型的关系
进一步分析显示，CAR引起的固醇生物合成紊乱具有普遍性，其发生不依赖于哺乳子代的性别，也与母体的基因型无关。然而，一个有趣的发现是，动物体内的CAR暴露水平却表现出基因型依赖性。与野生型同窝仔相比，Dhcr7+/-杂合子动物脑内的CAR浓度相对较低。这提示DHCR7的遗传背景可能影响机体对CAR的代谢或分布，但其具体机制有待深入探索。
总结与意义
本研究首次系统地揭示了抗精神病药物卡利拉嗪在哺乳期暴露场景下对子代发育的潜在风险。核心结论是：CAR能通过乳汁传递，在哺乳子代的大脑中选择性积累，并有效抑制DHCR7酶，从而导致神经毒性固醇前体7-DHC等的堆积，破坏发育关键期大脑的正常固醇代谢稳态。7-DHC是哺乳动物体内已知氧化性最强的脂质分子，其衍生的氧固醇（oxysterols）具有明确的神经毒性。因此，CAR暴露可能不仅干扰胆固醇合成，更可能通过氧化应激等途径，对突触形成、髓鞘化等关键神经发育过程产生深远负面影响。
这项研究填补了CAR哺乳期安全性评估的关键空白，其发现对临床实践具有重要警示意义。它提示医生在为哺乳期女性处方CAR时，需更加审慎地权衡疗效与潜在的子代发育风险。同时，研究结果也将DHCR7抑制与发育神经毒性更紧密地联系起来，为理解其他具有类似副作用药物的安全性问题提供了新的视角和实验依据。未来需要更多研究来阐明CAR暴露对子代长期神经行为发育的具体影响及其分子机制。
