《Nature Communications》：ZFP57 is a regulator of postnatal growth and life-long health
编辑推荐：
本研究为解决早期营养因素如何通过表观遗传机制影响终身健康这一关键问题，揭示了锌指蛋白ZFP57在乳腺介导的产后资源调控中的新功能。研究人员通过基因敲除模型发现ZFP57缺失会导致乳腺导管分支异常、乳汁成分改变，并显著影响后代生长发育与代谢健康。该研究首次证实ZFP57是跨代资源调控的关键因子，为早期健康干预提供了新靶点。
生命早期的营养环境如同编程密码般深刻影响着个体终身健康轨迹，这一现象被科学家称为"发育起源假说"。虽然表观遗传机制被推测是连接早期营养与远期健康的关键桥梁，但其具体作用路径始终迷雾重重。在众多表观遗传调控因子中，锌指蛋白57（ZFP57）因其对基因组印记（genomic imprinting）——这种依赖亲本来源的基因表达调控机制——的特异性调控作用而备受关注。传统认知中，ZFP57主要参与胚胎发育阶段的基因表达调控，但其在出生后的生理功能却鲜为人知。
为揭开这一科学谜题，研究团队将目光投向了哺乳动物独特的营养传递枢纽——乳腺。他们发现，ZFP57在乳腺组织中表现出活跃的表达模式，提示其可能参与产后营养调控。通过构建Zfp57基因敲除（Zfp57-/-）小鼠模型，研究人员观察到令人惊讶的乳腺表型变化：缺失ZFP57的母鼠乳腺导管分支模式发生显著改变，乳腺细胞稳态出现紊乱。进一步转录组分析显示，ZFP57缺失导致与肺泡发生（alveologenesis）和乳汁生成（lactogenesis）相关的基因表达谱发生重大改变，最终引起乳汁成分的异常调整。
更引人注目的是，这种乳腺功能的改变产生了深远的代际影响。由Zfp57-/-母鼠哺乳的幼崽生长速度明显减缓，且这种生长受限伴随者代谢健康的长期改变。当采用交叉抚养实验设计时，效应更为显著：无论幼崽基因型如何，由Zfp57-/-养母抚养的幼崽均表现出相似的生长缺陷，强有力地证明了乳腺介导的产后营养调控是关键机制。
该研究的突破性在于发现了ZFP57不依赖于基因组印记的新功能。传统上，ZFP57被认知为通过维持印记控制区域（imprint control regions, ICRs）的DNA甲基化状态来调控印记基因表达。然而本研究揭示，ZFP57在乳腺组织中的作用可能超越了这一经典范式，通过调控非印记基因网络来影响乳腺发育与功能。这表明ZFP57作为表观遗传调控因子，具有更为广泛的靶基因谱和生物学功能。
在技术方法方面，研究团队主要运用了基因敲除动物模型构建、组织形态学分析、RNA测序（RNA-seq）转录组分析、乳汁成分检测以及交叉抚养实验设计。通过系统比较野生型与Zfp57-/-小鼠的乳腺发育差异，结合基因表达谱变化与后代生长发育指标的关联分析，揭示了ZFP57在产后营养调控中的核心作用。
乳腺发育异常
通过形态计量学分析发现，Zfp57-/-母鼠乳腺导管分支数量显著减少，分支间距增加，提示ZFP57缺失影响了乳腺导管树的正常形态建成。组织学检查进一步显示 knockout 小鼠乳腺上皮细胞增殖与凋亡平衡被打破，表明ZFP57参与维持乳腺细胞的稳态调控。
基因表达谱改变
RNA测序结果显示，Zfp57-/-乳腺组织中有数百个基因表达发生改变，其中与肺泡分化和乳汁合成相关的基因富集程度最高。值得注意的是，许多差异表达基因并非已知的印记基因，提示ZFP57在乳腺中可能通过非经典途径发挥调控作用。
乳汁成分变化
对野生型和Zfp57-/-母鼠乳汁进行成分分析，发现 knockout 母鼠乳汁中蛋白质、脂质和碳水化合物的比例发生改变，关键营养因子和生物活性物质的浓度也出现异常，这从分子水平解释了后代生长受限的原因。
跨代健康影响
纵向监测显示，由Zfp57-/-母鼠哺乳的后代不仅体重增长迟缓，在成年后还表现出糖耐量异常和脂代谢紊乱等代谢综合征特征。交叉抚养实验进一步证实这些效应主要由产后哺乳环境而非遗传因素驱动。
研究结论强调，ZFP57是连接早期营养环境与终身健康的关键表观遗传节点。它不仅调控胚胎期基因组印记建立，还通过影响乳腺发育与功能，成为产后营养质量的重要决定因素。这一发现拓展了我们对发育编程机制的理解，将表观遗传调控的时间窗口从孕期延伸至产后哺乳期，为通过优化早期营养干预策略改善人口健康质量提供了新思路。研究发表于《Nature Communications》杂志，为生命早期健康起源理论增添了重要证据。
