《BIOMATERIALS RESEARCH》：Multifunctional Biomaterial Strategies to Regulate Inflammation and Promote Kidney Repair
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本研究针对慢性肾脏病（CKD）中炎症、纤维化及再生障碍的临床难题，开发了一种集抗氧化、pH缓冲与再生诱导功能于一体的生物杂交支架（PMEAR/MM/uEV）。该支架通过整合PLGA多孔基质、猪源细胞外基质（ECM）、蓖麻酸修饰氢氧化镁（MH-RA）、中肾间质样细胞（MM）及输尿管芽源细胞外囊泡（uEVs），并负载白藜芦醇与阿达帕林，在5/6肾切除模型中显著降低胶原沉积、改善肾功能指标（BUN、Cr），上调足细胞标记物（synaptopodin/nephrin/podocin）与发育标记物Pax2。转录组分析显示其激活血管生成、ECM重塑及NF-κB/IL-17信号通路，为CKD再生治疗提供了多模态平台。
慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生领域的重要挑战，其特征是肾功能进行性丧失，伴随炎症反应、纤维化重塑和组织再生能力受损。现有治疗手段如透析和肾移植虽能暂时替代部分肾功能，却无法逆转肾脏的结构损伤或促进实质再生。更棘手的是，损伤微环境中的持续氧化应激和促炎信号进一步抑制修复进程，形成恶性循环。在这一背景下，开发能够同时提供结构支撑、调控生物学微环境并激活内源性修复机制的新型治疗策略，成为再生医学领域的迫切需求。
发表于《BIOMATERIALS RESEARCH》的一项研究提出了一种创新解决方案：通过构建多功能生物杂交支架PMEAR/MM/uEV，整合多种活性组分，实现对肾脏微环境的协同调控。该支架以可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为骨架，融入猪源脱细胞ECM模拟天然细胞外基质，加入蓖麻酸修饰的氢氧化镁（MH-RA）中和PLGA降解产生的酸性物质并发挥抗氧化作用，同时负载抗氧化剂白藜芦醇（resveratrol）和分化增强剂阿达帕林（adapalene）。此外，支架还包裹了具有肾源性潜能的输尿管芽源细胞外囊泡（uEVs）和中肾间质样细胞（MM），形成具有时空控制释放能力的再生微环境。
关键技术方法
研究采用冰粒子沥滤法制备多孔PLGA基支架，通过扫描电镜（SEM）、热重分析（TGA）和傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）表征其理化性质；利用切向流过滤（TFF）系统分离uEVs，并通过纳米颗粒追踪分析（NTA）、Western blot（CD63/Apo-A1标志物）和透射电镜（TEM）进行鉴定；在体外采用HK-2细胞划痕实验评估上皮修复能力，RT-qPCR检测炎症因子（IL-4、TNF-α、IL-6、IL-8）表达；体内实验通过5/6肾切除小鼠模型植入支架，通过Masson三色染色、肾功能指标（BUN/Cr）检测、免疫组化（synaptopodin、Pax2、Ki-67）和转录组测序（RNA-seq）结合GO/KEGG富集分析评估治疗效果。
支架构建与功能验证
研究人员首先通过SEM确认支架具有均匀分布的互联孔道结构（图2B），TGA显示负载活性分子后降解速率减缓（图2C），FTIR验证MH-RA成功引入（图2D）。pH监测实验表明PMEAR支架可维持近中性环境（图2E），DPPH自由基清除实验证明其抗氧化能力（图2F）。uEVs经NTA显示粒径分布集中（图2A），Western blot检测到囊泡标志物CD63而排除Apo-A1污染（图2A），TEM形态呈现典型杯状结构（图2A），确保活性组分质量。
转录组机制解析
mRNA测序发现PMEAR/MM/uEV组相较于对照组显著上调血管生成（TIE1、PLAT）、ECM重塑（MMP1、MMP7）、氧化防御（SOD2）和免疫调节（IL-6、CXCL2等）相关基因（图3A-B）。GO/KEGG分析显示炎症反应、细胞因子活性、NF-κB和IL-17信号通路富集（图3C-D），表明支架通过多通路协同促进修复。
体外再生与免疫调节
划痕实验显示PMEAR/MM/uEV组细胞迁移速度最快（图4A），炎症因子检测中其显著提升抗炎因子IL-4并抑制TNF-α、IL-6、IL-8表达（图4B），证实支架可重塑促再生微环境。
体内抗纤维化与功能恢复
在5/6肾切除模型中，PMEAR/MM/uEV组Masson染色显示胶原沉积明显减少（图5A），血清BUN和Cr水平接近正常（图5B），足细胞标记物nephrin/podocin及抗炎因子IL-10表达上调（图5C）。免疫荧光显示synaptopodin和Pax2表达增强（图6A-B），Ki-67阳性细胞减少（图6C），H&E染色可见肾小球结构保留更完整（图6D），证明支架有效延缓纤维化、保护肾单位。
结论与展望
该研究通过构建多功能支架PMEAR/MM/uEV，实现了对CKD微环境的多靶点干预：其结构支撑与ECM成分促进细胞浸润与组织整合，MH-RA与白藜芦醇协同缓解氧化应激与酸中毒，uEVs与MM细胞通过旁分泌与直接分化作用激活血管生成、抑制纤维化并恢复足细胞功能。转录组数据进一步揭示其通过NF-κB、IL-17等信号通路调控免疫应答与组织重塑。这一策略不仅为肾脏再生提供了新的材料平台，也为其他器官的纤维化疾病治疗提供了可借鉴的多功能整合思路。
