《Autonomic Neuroscience》：Recent advances in the mechanisms and treatment of cuproptosis in autoimmune diseases
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自身免疫疾病中铜蛋白沉积细胞死亡（cuproptosis）机制及CRGs的诊疗潜力研究，系统综述cuproptosis相关基因在SLE、RA等疾病中的病理作用及作为生物标志物的价值，探讨靶向CRGs和铜代谢的纳米技术应用前景。
刘燕|包西园|戴欣|刘雪|朱丹妮|乔洁洁|潘海峰|王静
安徽医科大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系，IHM大数据与人口健康中心；安徽医科大学第一附属医院风湿病学与免疫学系；安徽省哲学与社会科学公共卫生社会治理重点实验室；安徽医科大学公共卫生学院医学数据处理中心，中国合肥230032
摘要
自身免疫性疾病的特点是免疫系统错误地攻击身体自身的组织，治疗起来极具挑战性。最近发现的一种称为铜死亡（cuproptosis）的现象，由过量的铜离子引发，会导致乙酰化蛋白质异常积累和线粒体功能障碍，已成为该领域的研究热点。最新研究表明，与铜死亡相关的基因（CRGs）在多种自身免疫性疾病中起着潜在作用，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、原发性干燥综合征（pSS）和强直性脊柱炎（AS），并在诊断和调控方面具有前景。本文系统回顾了铜死亡在自身免疫性疾病中的最新进展，探讨了CRGs作为诊断生物标志物和免疫调节剂的潜力，评估了针对CRGs的治疗潜力，并展望了纳米技术如何革新治疗策略。通过阐明铜死亡在自身免疫性疾病中的机制，本文旨在为未来的研究开辟新途径，并为创新疗法奠定基础。
引言
自身免疫性疾病是一类以免疫失调为特征的医学疾病，其中宿主的适应性免疫系统错误地攻击自身结构，导致组织逐渐受损[1]。其典型的病理表现包括T细胞和B细胞在抗原刺激下的过度活化，伴随过多的自身抗体的产生，最终导致器官功能障碍和结构损伤[2]、[3]。根据受累范围，这些疾病可分为系统性自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮（SLE）[4]、类风湿性关节炎（RA）[5]和系统性硬化症（SSc）[6]），以及器官特异性自身免疫性疾病（如炎症性肠病（IBD）[7]和多发性硬化症（MS）[8]等。普遍认为，免疫耐受性的破坏、遗传易感性和环境因素共同构成了自身免疫性疾病发病的核心机制[9]、[10]、[11]。近年来，自身免疫性疾病的全球发病率显著上升，已成为严重影响人类健康和生活质量的关键公共卫生问题[12]。
随着遗传学和免疫学研究的进展，对自身免疫性疾病发病机制的理解不断深入。全基因组关联研究（GWAS）成功识别出多个易感基因，为它们的遗传基础提供了重要见解[13]、[14]。然而，像SLE和RA这样的疾病表现出多样的临床表现和显著的个体间异质性。此外，目前缺乏高特异性和敏感性的诊断生物标志物，限制了早期准确诊断和及时干预的能力[15]。现有的治疗方法很少能够根治疾病，常常严重损害患者的工作能力和生活质量，甚至带来生命威胁[16]。当前的治疗策略主要集中在缓解症状、延缓疾病进展和改善生活质量上[17]。例如，SLE的治疗通常结合使用生物制剂和改变病情的抗风湿药（DMARDs）来抑制炎症反应和过度的免疫活化[18]、[19]。然而，这些疗法常常伴有不良反应，长期使用可能增加严重感染的风险[20]。鉴于免疫成分的复杂性和功能性多样性，开发具有广泛疗效且能满足个性化治疗需求的干预策略仍然是一个重大临床挑战[21]。因此，识别新的诊断标志物和更有效的治疗方法是改善患者预后的关键。
铜死亡是一种新近发现的细胞死亡形式，在科学界引起了广泛关注。这一过程涉及细胞内铜的积累，这会诱导线粒体乙酰化蛋白质的聚集，并进而破坏铁-硫簇蛋白[22]。铜是一种必需的微量元素，在能量代谢、抗氧化防御和免疫调节等关键生理过程中起着关键作用[23]、[24]。对铜死亡机制的研究不仅扩展了对细胞死亡的理解，还为健康和疾病中的铜代谢提供了新的视角[25]。在自身免疫性疾病中，铜死亡参与了多种病理生理过程，例如通过调节免疫细胞活性和影响促炎因子的释放，从而促进疾病进展[26]。此外，与铜死亡相关的小分子在动物模型中显示出治疗潜力，为自身免疫性疾病的干预提供了新的靶点和创新策略[27]。
总之，尽管在自身免疫性疾病研究方面取得了相当大的进展，但仍有许多机制需要阐明。铜死亡的研究为这些疾病的病理生理学提供了新的见解，并为治疗开发开辟了新的途径。目前对铜死亡在自身免疫性疾病发病机制和治疗中的作用理解仍然相对有限，系统性的总结尚缺。本文旨在系统探讨与铜死亡相关的基因（CRGs）在自身免疫性疾病中的作用，重点关注系统性自身免疫性疾病的进展，并探索其临床转化潜力。通过综合当前的研究成果，本文旨在为未来的研究方向和临床应用提供理论基础和实践指导，从而推动该领域的进一步发展。
生物体内的铜吸收与转运
铜是一种必需的微量元素，在生物过程中起着关键作用，尽管其在生物体内的含量非常低。成年人的总铜含量约为50至120毫克，其中心脏、肾脏、骨骼和大脑等关键器官中的铜浓度最高[28]。为了维持正常的生理功能，建议成年人每日摄入约900微克的铜[29]。膳食中的铜主要来源于……
铜死亡的机制
2022年，Tsvetkov等人在《科学》杂志上发表了一篇开创性论文，揭示了一种新的细胞死亡形式——铜死亡。这种机制不同于传统的细胞死亡途径（如凋亡和坏死），是由细胞内铜的异常积累引起的。研究表明，在三羧酸循环（TCA）过程中，铜离子会附着在脂酰化蛋白质上，如二氢脂酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）和二氢脂酰胺S-琥珀酰转移酶（DLST）……
自身免疫性疾病中的铜死亡
铜缺乏和过量对免疫系统功能的双向影响引起了广泛关注[86]、[87]。20世纪的早期研究强调了铜缺乏对免疫功能的损害作用。例如，研究表明，婴儿铜缺乏会显著降低中性粒细胞的数量，而补充铜可以将其恢复到正常水平。这项开创性研究为后续研究奠定了概念框架……
自身免疫性疾病中的铜螯合疗法
铜螯合剂是一类小分子化合物，能够选择性地结合并隔离铜离子（Cu+/Cu2+），形成稳定的、惰性的螯合物。其主要作用机制是降低血液和组织中的游离铜离子浓度，从而减轻铜离子引起的细胞毒性[167]、[168]、[169]。目前最常用的临床铜螯合剂包括四硫钼酸盐（TTM）、三嗪酮和D-青霉胺（D-pen）[169]。
总结与展望
铜死亡作为一种新发现的调控性细胞死亡形式，越来越受到科学界的关注。越来越多的证据表明，铜死亡与多种自身免疫性疾病的发病机制和进展有关，包括系统性自身免疫性疾病（如SLE、RA、pSS、AS）和器官特异性自身免疫性疾病（如IBD、银屑病）。大量研究表明，CRGs（如LIPT1、FDX1、DLAT）是这些疾病的重要诊断生物标志物，突显了它们的关键作用……
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究得到了IHM大数据与人口健康中心的研究资金（代码：JKS2022022）、安徽医科大学公共卫生学院流行病学与健康统计研究团队（编号：2025TD001）、安徽医科大学早期科学研究培训计划（代码：2024-ZQKY-024、2023-ZQKY-042）、安徽省社会科学创新与发展研究项目（代码：2024CX514）以及公共卫生重点实验室的支持。
