《Brain, Behavior, and Immunity》：Maternal immune activation induces epilepsy- patent foramen ovale comorbidity in offspring
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本研究针对癫痫患者常合并卵圆孔未闭(PFO)但共病机制不明的问题，通过构建母体免疫激活(MIA)大鼠模型，首次发现MIA可同时诱发子代癫痫易感性增加和PFO发生率升高。整合转录组分析揭示Hippo信号通路在脑组织和心房隔中的共同激活，并证实YAP1核表达下调是内皮细胞间质转化(EndMT)缺陷的关键机制。该研究为神经发育与心脏发育共病机制提供了全新视角，对围产期感染防控具有重要临床意义。
在临床实践中，癫痫患者合并卵圆孔未闭(PFO)的现象日益受到关注，流行病学调查显示约39%的癫痫患者存在PFO，显著高于普通人群的24.25%。这种共病现象提示神经系统与心血管系统发育可能存在共同的病因学基础，但其中的分子机制一直未被阐明。母体感染作为神经发育障碍的已知危险因素，是否同时影响心脏发育进程，成为值得深入探索的科学问题。
四川大学华西医院神经内科的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的最新研究中，首次揭示了母体免疫激活(MIA)通过Hippo-YAP1信号通路同时调控子代癫痫易感性和PFO形成的共同机制。研究人员通过多学科交叉的研究方法，为理解神经-心脏共病提供了全新的理论框架。
研究采用的关键技术包括：1）建立poly(I:C)诱导的严重MIA大鼠模型；2）创新性开发大鼠PFO在体超声诊断方法；3）整合脑组织与心房隔的转录组测序分析；4）利用人脑组织单核RNA测序(snRNA-seq)数据库验证临床相关性；5）通过新生大鼠心脏注射Yap1抑制剂和内皮细胞模型验证功能机制。
研究结果部分，首先在3.1小节中发现MIA子代表现出癫痫易感性显著增加，成功点燃率达79.4%（对照组46.6%），同时PFO发生率接近28%（对照组为0）。高效液相色谱(HPLC)检测显示海马区谷氨酸浓度升高，Western blotting证实GluR1和PSD95蛋白表达上调，脑电图(EEG)记录到棘波频率和振幅增加。
在3.2小节中，通过无监督层次聚类分析将差异表达基因划分为4个簇，其中簇1特异性富集于Hippo信号通路。基因相互作用网络分析显示LLGL1、DLG5、CCND2等基因与癫痫研究评分最高。核心基因集富集分析(GSEA)进一步验证Hippo通路激活（富集分数0.2918）。
3.3小节报道了创新性超声诊断方法的应用，成功实现活体大鼠PFO检测。Hippo通路PCR阵列显示PFO阳性大鼠心房隔组织中24个基因显著上调，包括连接信号(CRB3、MPP5)、核心激酶级联(MST1、TAOK1)和14-3-3蛋白家族(YWHAB、YWHAE)。对人脑snRNA-seq数据的再分析发现，癫痫患者内皮细胞中YAP1核表达显著降低。
3.4小节通过新生大鼠心脏注射Yap抑制剂 Verteporfin，诱导出83.3%的PFO模型。免疫荧光显示PFO区域CD31表达异常增高，提示内皮细胞向间质转化(EndMT)过程受阻。
在3.5小节中，利用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)模型，发现Yap1基因沉默后，转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的EndMT过程被抑制，N-钙黏蛋白表达降低而CD31维持高水平，证实Yap1是EndMT的必要条件。
讨论部分指出，本研究首次将MIA确立为癫痫-PFO共病的共同病因，揭示了Hippo通路激活和YAP1功能抑制是同时破坏神经发育和心脏发育的关键共享机制。在病毒大流行背景下，这一发现对孕妇健康管理和子代疾病预防具有重要警示意义。创新性建立的超声诊断方法为PFO动物模型研究提供了重要技术支撑，而Hippo-YAP1通路的确定为未来靶向治疗提供了新方向。
该研究通过多组学整合分析和功能验证，建立了从母体感染到子代神经-心脏共病的完整因果链，为理解发育源性疾病的共同机制提供了新模式。值得注意的是，脑心轴发育的同步性可能使这两个器官对母体炎症因子攻击具有相似敏感性，这为今后研究其他神经精神疾病与先天性心脏病共病机制开辟了新途径。
