《Cancer Letters》：Recent Advances in the Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: From Diagnosis, Treatment to Biology
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胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）异质性显著，早期诊断依赖液态活检技术（如CTCs和NETest），术后需基于分子分型及影像组学进行风险分层。靶向治疗与免疫疗法进展为晚期患者提供新方案，但存在耐药性和标准化治疗难题。预临床模型虽发展但仍存在局限性。
戴森杰|张武虎|高海丽|王燕|徐俊峰|徐晓武|于先军|纪顺荣
复旦大学上海癌症中心胰腺外科，中国上海200032
摘要
胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）是一种相对罕见且高度异质性的肿瘤。早期诊断是改善患者预后的关键步骤，但目前仍缺乏兼具高特异性和高敏感性的循环生物标志物。液体活检技术（如循环肿瘤细胞CTC和NETest）的发展为PNETs的早期诊断开辟了新的途径。PNETs之间的显著异质性对其有效临床管理构成了重大挑战。然而，放射组学在预测这些肿瘤的恶性行为方面展现出了巨大潜力。对于经过根治性切除的PNETs患者，准确的术后风险分层是制定个性化随访策略和选择辅助治疗的关键基础。基于分子特征的分类系统将成为未来该领域的主要研究方向。在晚期PNETs的治疗中，治疗策略日益多样化。靶向治疗和免疫治疗的进步扩大了PNETs的治疗选择范围。然而，仍存在许多挑战，包括疗效有限、易产生耐药性以及缺乏标准化的治疗方案。此外，为应对这些临床难题，人们在开发模拟PNETs发展和进展的临床前模型方面取得了显著进展。因此，本综述系统总结了PNETs在诊断、治疗和研究模型方面的最新研究进展。
引言
胰腺神经内分泌肿瘤（PNENs）起源于胰腺神经内分泌细胞，约占胰腺肿瘤的1-4%（1, 2, 3）。近年来，胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）的发病率显著增加，对人类健康构成了持续威胁。根据美国SEER数据库的统计，2000年至2016年间PNETs的发病率增加了约3.7倍（2）。PNENs的显著特征是其高度异质性。根据组织病理学特征，PNENs被分为分化良好的NETs、分化不良的神经内分泌癌（NECs）和混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNENs）。此外，根据是否分泌生物活性激素，PNETs可分为功能性（F-PNETs）和非功能性（NF-PNETs）。根据其与遗传综合征的关联，它们还可以被分类为散发性或遗传性PNETs。相应地，PNETs在分子水平上也表现出显著的异质性。研究表明，MEN1和DAXX/ATRX的突变是散发性NF-PNETs的主要驱动因素，而F-PNETs常携带YY1突变（4）。值得注意的是，即使在同时具有MEN1和DAXX/ATRX突变的肿瘤中，仍存在显著的异质性。Avanthay等人通过整合DNA甲基化和转录组数据，将这些共突变的PNETs进一步分为三种分子亚型。其中，免疫抑制亚型尽管肿瘤体积较小（<2.5厘米），但仍表现出强烈的免疫抑制特征和转移相关信号通路的激活（5）。因此，PNETs表现出广泛的临床表现和生物学行为，从惰性的无症状小病变到引起激素相关综合征的功能性肿瘤，再到高度侵袭性的转移性恶性肿瘤。PNETs的显著异质性是当前研究和临床实践中的核心挑战，深刻影响了疾病的多个方面，从早期诊断和外科管理到术后监测、晚期病例的系统治疗，甚至临床前研究。鉴于此，本综述旨在综合当前关于这些关键问题的知识，旨在为临床和基础研究人员提供有价值的见解，以更深入地理解PNETs。
章节摘录
PNETs早期诊断的现状与挑战
先前的研究一致表明，PNETs的诊断存在显著延迟（6, 7）。这种诊断延迟导致许多患者在初次就诊时已出现远处转移，尤其是肝转移。研究表明，高达42%的PNETs患者在初次就诊时已出现肝转移（8）。此外，Gorai等人的研究报道，超过50%的患者在晚期才被诊断出来
PNETs的生物学行为：预测惰性和潜在侵袭性
PNETs通常被认为具有惰性的临床过程，其特征为非功能性、生长缓慢和转移倾向低。然而，即使肿瘤体积较小，部分PNETs仍具有恶性潜力。肿瘤体积是预测生物学行为的最易获得的指标，并与转移风险显著相关。现有研究中，2厘米的直径通常被作为关键阈值
根治性切除后PNETs的术后监测和风险分层
目前，所有PNETs都被认为具有恶性潜力。因此，建议所有接受根治性切除的患者进行长期随访。现行指南建议对根治性切除后的PNETs患者在术后初期进行密集监测。如果没有复发，之后应逐渐减少监测强度（13, 78, 79）。监测方案通常包括临床症状评估
复发性或转移性PNETs的治疗选择
对于可切除的PNETs，外科干预仍是首选治疗方法。然而，部分患者可能会经历局部复发或远处转移，这突显了有效系统治疗对晚期疾病的重要性。在过去几十年中，PNETs的系统管理取得了显著进展，治疗选择范围不断扩大（104）。本节回顾了PNETs药物治疗的现状，旨在
PNETs的临床前研究模型：发展与不足
尽管在PNETs的临床管理方面取得了显著进展，但仍存在许多未解决的挑战。因此，转化研究对于解决这些临床难题至关重要，开发能够忠实再现该疾病的高质量临床前模型至关重要。PNETs实验模型的研究在某些领域取得了进展，但仍存在显著局限性。本节总结了现有模型的现状和局限性
结论
PNETs是一种高度异质性和复杂的疾病。早期诊断是改善PNETs预后的首要前提，未来的工作应进一步促进循环生物标志物的开发和验证。PNETs的管理正变得越来越个性化，放射组学在预测其生物学行为方面显示出巨大潜力。根治性切除后的风险分层和随访系统也在不断改进。
生成式AI使用声明
本工作的准备过程中未使用生成式AI和AI辅助技术。CRediT作者贡献声明
王燕：撰写——审稿与编辑，研究。张武虎：撰写——初稿。高海丽：撰写——初稿。戴森杰：撰写——初稿，研究。于先军：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。纪顺荣：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。徐俊峰：撰写——审稿与编辑，项目管理，研究。徐晓武：撰写——审稿与编辑，监督，
资助
本工作得到了国家自然科学基金（编号：82473108、82303943、82530088）的支持。上海市浦江计划（22PJ1401800）。上海市科学技术委员会（编号：YDZX20243100002003）。上海市科学技术委员会帆船项目（23YF1406900）。国家自然科学基金（U21A20374）。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或可能影响本文工作的个人关系。
