《Carbohydrate Polymers》：Chitosan-based advanced biomaterials and stimuli-responsive systems for diabetic ulcer management: From principles to translational potential
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本综述系统阐述了壳聚糖（CS）及其衍生物在糖尿病溃疡治疗中的独特优势，重点介绍了基于CS的纳米颗粒、水凝胶、微针等先进生物材料的设计与应用，并深入探讨了pH、活性氧（ROS）等刺激响应型智能给药系统的开发。文章特别强调了将人工智能（AI）与机器学习（ML）整合于CS基材料设计，为实现个性化糖尿病溃疡管理提供了未来方向。
糖尿病溃疡的临床挑战与常规治疗局限
糖尿病溃疡是糖尿病严重的并发症，其特点是愈合迟缓、持续炎症和高感染风险。国际糖尿病联盟（IDF）预测，到2030年全球糖尿病患者将达6亿，这使得糖尿病溃疡的管理成为紧迫的临床需求。常规治疗方法，如纱布敷料、清创术和抗生素，往往因保湿不足、感染控制不力以及促进组织再生能力有限而效果不佳。糖尿病伤口愈合过程受阻，主要体现在高糖环境下血小板功能异常、巨噬细胞持续处于促炎的M1表型、成纤维细胞功能障碍以及细胞外基质（ECM）重塑受损。
壳聚糖的独特特性与生物学应用
壳聚糖（CS）是一种天然阳离子多糖，因其生物相容性、可生物降解性、 mucoadhesiveness、内在止血、抗菌、抗炎和抗氧化活性而备受关注。其生物活性高度依赖于分子量（MW）和脱乙酰度（DD）。例如，高DD的CS因含有更多游离氨基（-NH2）而具有更强的抗菌和止血活性；低MW的CS则表现出更好的抗氧化活性和穿透能力。CS的活性位点（C2氨基，C3、C6羟基）易于进行化学修饰，生成如羧甲基壳聚糖（CMCS）、硫醇化壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖（TMC）等衍生物，这些衍生物进一步改善了CS的水溶性、粘附性、凝胶化能力及刺激响应性。
在糖尿病溃疡愈合的各个阶段，CS均发挥关键作用：在止血期，其阳离子电荷促进血小板和红细胞聚集；在炎症期，它通过促进巨噬细胞向抗炎的M2表型极化并清除ROS来减轻炎症；在增殖期，CS促进成纤维细胞增殖、角质形成细胞迁移和血管生成（angiogenesis）；在重塑期，则有助于胶原蛋白沉积和ECM重组。其抗菌机制主要通过阳离子氨基与带负电的细菌细胞膜相互作用实现，而抗氧化活性则归因于其氨基和羟基的自由基清除能力。
壳聚糖基先进生物材料
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纳米颗粒（NPs）
CS纳米颗粒（CSNPs）尺寸在1-100 nm，具有高比表面积，利于药物包载、保护及控制释放。例如，包载vaccarin和hypaphorine的CSNPs能协同发挥抗炎、促血管生成和抗菌作用，加速溃疡愈合。包载表皮生长因子（EGF）的CSNPs则能提高EGF的稳定性及其在溃疡部位的生物利用度。
- 2.
水凝胶
CS水凝胶能提供湿润的愈合环境，模拟ECM，并可控释放治疗药物。例如，聚乙烯醇（PVA）-CS水凝胶包载fenofibrate，显示出良好的生物相容性以及抗菌、抗炎、抗氧化和促血管生成活性。将纳米颗粒嵌入水凝胶基质中形成的复合系统（如载有CS-牛磺酸纳米颗粒的羧甲基壳聚糖水凝胶）能进一步增强机械强度并实现更精准的药物递送。
- 3.
微针（MNs）
CS基微针能穿透皮肤屏障，实现微创、高效药物递送。例如，由CS、岩藻聚糖和康复新液组成的微针贴片，以及由透明质酸针尖和CS-丝素蛋白基底组成的双层微针贴片，均能显著促进糖尿病溃疡的闭合、胶原沉积和血管生成。水凝胶形成微针（HFMNs）能进一步改善药物释放的持久性。
- 4.
纳米纤维支架
静电纺丝制备的CS基纳米纤维具有高孔隙率和类似ECM的结构，有利于细胞迁移和营养输送。例如，负载罗莎玛酸酸的CS-聚环氧乙烷（PEO）纳米纤维垫，以及用于递送间充质干细胞（MSCs）的CS纳米纤维支架，均显示出促进溃疡愈合的功效。
- 5.
海绵
CS海绵具有高吸液性和多孔结构，能为溃疡创造理想的湿润环境。例如，羟丁基壳聚糖-硫辛酸（HCT）海绵能促进M2巨噬细胞极化，加速溃疡闭合。羧甲基壳聚糖-甘油-明胶海绵负载表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）也表现出良好的愈合效果。
- 6.
3D打印支架
3D打印技术能定制具有复杂结构的CS基支架。例如，明胶甲基丙烯酰胺（GelMA）和姜黄素纳米颗粒组成的3D打印支架，以及透明质酸接枝CS制成的双层支架，均显示出良好的抗菌活性和促进组织再生的能力。
刺激响应型壳聚糖基先进生物材料
为应对糖尿病溃疡微环境中pH值偏低、ROS水平升高、基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP-9过表达等特定刺激，智能刺激响应系统应运而生。
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pH响应系统：利用CS氨基在酸性环境下的质子化，或希夫碱等pH敏感键的断裂来实现药物释放。例如，羧甲基壳聚糖（CMCS）和氧化海藻酸钠（OSA）形成的pH敏感水凝胶，能在溃疡酸性环境下快速释放双氯芬酸钠（抗炎），同时缓慢释放落新妇苷脂质体（促进组织再生）。
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ROS响应系统：通常利用硫醇化CS或含硼酸酯键的材料，在高水平ROS下降解并释放药物。
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酶响应系统：例如，含有MMP-9敏感肽段的水凝胶，能在溃疡部位高表达的MMP-9作用下降解，释放包载的M2-外泌体等治疗剂，促进M2型巨噬细胞极化。
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葡萄糖响应系统：基于苯硼酸（PBA）与葡萄糖的可逆结合，在高糖环境下触发药物释放。
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温度与光响应系统：温敏性CS-β-甘油磷酸酯水凝胶可在体温下发生溶胶-凝胶转变；光热材料如金纳米颗粒的加入可实现光控药物释放。
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多重响应系统：结合多种刺激响应机制（如pH/葡萄糖双响应水凝胶）能实现更精准、自适应的药物释放，从而获得更优的治疗效果。
生物相容性、安全性与转化潜力
CS通常被认为是生物相容和安全的，但其免疫原性和潜在细胞毒性受MW、DD及残留杂质影响。长期植入研究表明CS材料在数月内能保持结构完整性且不引发慢性炎症。刺激响应系统的安全性还需关注其响应后产生的降解产物。CS基材料的临床转化面临标准化（如MW、DD控制）、规模化生产、灭菌方法选择以及严格的质量控制（如残留溶剂、内毒素水平）等挑战。监管层面，CS基产品可能被归类为医疗器械、组合产品或先进治疗 medicinal 产品（ATMPs），审批路径复杂。尽管如此，已有部分CS基敷料（如ChitoCare?、HemCon Patch? PRO）成功商业化，并且多项相关临床实验（如NCT04178525, NCT05570877）和专利（如CN118892573A）也显示了其广阔的临床应用前景。
人工智能与机器学习的整合
AI和ML技术正被用于优化CS基材料的配方设计（如预测纳米颗粒特性）、个性化治疗（如根据溃疡特征推荐最适CS类型）以及预测溃疡愈合结果。智能敷料结合物联网（IoT）传感器可实时监测溃疡参数（pH、温度等），为AI模型提供数据，实现动态治疗调整。
总结与展望
壳聚糖基先进生物材料和刺激响应系统为糖尿病溃疡的管理提供了强大的平台。未来的研究应致力于解决大规模生产的可行性、长期安全性以及成本效益问题。开发能同时响应多种刺激的智能系统，并结合AI/ML实现真正的个性化溃疡管理，是极具前景的发展方向。跨学科合作对于推动这些创新从实验室走向临床至关重要。
