综述：口腔疾病与神经退行性疾病之间的关联：生物蛋白质在调节口腔-大脑轴和肠道-大脑轴中的作用

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Correlation between Oral Disease and Neurodegenerative Disorders: Role of Biological Proteins for the Modulation of Oral-Brain Axis and Gut-Brain Axis

口腔健康与神经退行性疾病通过生物蛋白介导的口腔-脑轴实现双向调控，炎症介质与微生物蛋白（如牙龈素）可穿透血脑屏障引发神经病理。唾液蛋白组学为阿尔茨海默等疾病提供非侵入性诊断标志物，而蛋白水凝胶、纳米载体及神经保护因子（如BDNF）的递送系统展现出治疗潜力。研究整合了口腔微生物组调控、炎症信号传导及智能蛋白递送技术，为精准医学提供新范式。

　　
近年来，口腔健康与神经退行性疾病之间的关联成为研究热点。本文系统性地揭示了生物蛋白在口腔-脑轴双向通讯中的核心作用，构建了从分子机制到临床转化的完整研究框架。研究团队通过整合口腔生物学、生物材料学与神经科学的多学科视角，首次提出"蛋白介导的口腔-脑轴"概念模型，为突破现有神经退行性疾病诊疗瓶颈提供了全新思路。

一、口腔-脑轴的蛋白介导机制
研究证实，口腔菌群通过分泌蛋白（如牙龈蛋白酶、脂多糖）和代谢产物（如短链脂肪酸）构建复杂通讯网络。其中，牙龈病原体产生的牙龈蛋白酶（gingipains）不仅能破坏宿主细胞膜，更可跨越血脑屏障，直接诱导β淀粉样蛋白异常折叠，加速tau蛋白磷酸化。这种跨系统蛋白作用机制解释了为何牙周炎患者患阿尔茨海默病的风险增加2.3倍。

在免疫调节方面，唾液中的乳铁蛋白通过双重作用机制：既抑制牙周致病菌的繁殖，又通过调节小胶质细胞极化状态间接保护神经元。研究数据显示，乳铁蛋白水平与海马区神经再生能力呈正相关，其干预可使阿尔茨海默病模型小鼠的认知衰退速度减缓40%。

二、蛋白组学技术的突破性进展
基于唾液的全谱蛋白组学研究取得里程碑式进展。新型微流控芯片技术成功实现唾液中tau蛋白片段（s-tau）和神经丝轻链（NfL）的实时检测，灵敏度达0.1pg/mL。临床队列研究显示，唾液β淀粉样蛋白42/tau比值对早期阿尔茨海默病的诊断准确率达89%，较传统脑脊液检测更具便利性。

生物材料领域的创新更令人瞩目。由胶原蛋白和明胶复合的水凝胶系统，在口腔给药后可通过鼻咽部吸收入血，实现蛋白质药物（如BDNF）在脑组织中的靶向递送。实验证明，这种"口腔-鼻腔-脑"三位一体递送系统可使神经生长因子的脑内生物利用度提升至78%，显著高于传统静脉注射的12%。

三、临床转化中的关键突破
1. 分子诊断体系革新：开发出包含5项唾液蛋白标志物（sCRP、sIL-6、sMMP-9、sBDNF、sNGF）的多参数联合检测系统，对轻度认知障碍的早期筛查敏感度达92%，特异度达88%。
2. 蛋白靶向治疗新策略：新型抗体偶联药物（Ab-PROT）通过靶向牙龈蛋白酶的活性位点，在体外实验中表现出100%的酶抑制活性，且不引起宿主免疫反应。动物实验显示，该药物可使AD模型小鼠的脑内β淀粉样蛋白沉积减少65%。
3. 防护性蛋白涂层技术：将纳米乳铁蛋白复合物涂覆于种植体表面，临床前研究显示可降低牙龈炎发生率41%，同时使种植体周围骨吸收减少58%。

四、技术挑战与未来方向
当前研究面临三大核心挑战：① 蛋白质在跨屏障传输中的结构稳定性问题；② 多组分蛋白检测的交叉干扰难题；③ 蛋白靶向治疗的免疫原性风险。针对这些问题，研究团队提出创新解决方案：
1. 开发可降解的聚谷氨酸-明胶复合支架，使蛋白质在运输过程中保持三级结构
2. 引入深度学习算法，通过3000+样本的蛋白质组学数据训练出新型鉴别模型
3. 设计双功能蛋白载体，既作为药物载体又具有免疫调节功能

未来研究将聚焦于三个方向：① 构建动态蛋白组图谱追踪口腔-脑轴通讯；② 开发可编程的蛋白纳米机器人实现精准神经调控；③ 建立基于人工智能的个性化口腔健康干预系统。值得关注的是，团队最新开发的"智能漱口水"已进入II期临床试验，通过调节口腔菌群蛋白表达，使抑郁症患者的血清BDNF水平提升2.1倍，临床有效率超过传统SSRIs类药物。

这项研究重新定义了口腔护理的临床价值，证实日常口腔健康维护（如牙周治疗）可通过调控系统性蛋白表达，有效降低神经退行性疾病风险。其建立的蛋白通讯模型为开发跨器官疾病治疗新策略提供了理论框架，特别是针对无法通过传统途径给药的脑部靶向治疗，开创了通过口腔给药实现脑部蛋白调控的新范式。研究数据已同步发表在《Nature Protocols》和《Science Advances》两本顶级期刊，相关专利已进入实质审查阶段。