《Current Developments in Nutrition》：Casein- and Soy-based High-Protein Diets Differentially Affect Insulin Resistance and Adipose Tissue Advanced Glycation End Product Accumulation in Obese Diabetic Mice
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本研究针对高蛋白饮食在2型糖尿病管理中改善血糖控制但可能促进晚期糖基化终末产物（AGEs）形成的矛盾，通过对比酪蛋白与大豆蛋白高脂饮食（HPD）对KK-Ay肥胖糖尿病小鼠代谢的影响，发现酪蛋白HPD虽降低糖化血红蛋白（HbA1c），却显著加剧胰岛素抵抗，并诱导脂肪组织甘油醛衍生的AGEs（glycer-AGEs）积累及氧化应激；而大豆蛋白HPD未引发类似不良反应。该成果为糖尿病营养干预中蛋白质来源选择提供了关键实验依据，发表于《Current Developments in Nutrition》。
随着全球2型糖尿病患病率的持续攀升，其并发症如视网膜病变和肾病已成为重大公共卫生挑战。糖尿病的主要病理机制涉及胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能衰竭，尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂等药物在降糖减重方面展现出潜力，但其应用仍受限于可及性、成本及副作用。因此，饮食干预作为基础策略，尤其通过减少碳水化合物摄入并增加蛋白质比例以改善血糖控制，备受关注。然而，长期高蛋白摄入可能促进晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products, AGEs）的形成，这类致病分子与胰岛素抵抗及糖尿病并发症密切相关。更值得深究的是，动物源与植物源蛋白质对代谢的影响可能存在差异，但相关机制尚未明确。
为探究此问题，日本昭和医科大学研究生院糖尿病代谢内分泌学系的Yoshie Shiraga等研究人员在《Current Developments in Nutrition》发表论文，以肥胖糖尿病模型KK-Ay小鼠为对象，对比酪蛋白（动物蛋白）与大豆蛋白（植物蛋白）高脂饮食对胰岛素抵抗及组织AGE积累的影响。研究通过12周饮食干预，结合生化检测、组织学分析和分子技术，系统评估了代谢参数、脂肪组织炎症、肾脏功能及甘油醛衍生的AGEs（glycer-AGEs）积累情况。
关键技术方法
研究采用6周龄雄性KK-Ay小鼠，随机分为标准饮食（64%碳水化合物、20%酪蛋白）、酪蛋白高蛋白饮食（41%酪蛋白）和大豆蛋白高蛋白饮食（41%大豆蛋白）三组，干预12周。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆胰岛素、glycer-AGEs水平；计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和β细胞功能指数（HOMA-β）；采用免疫荧光染色分析脂肪组织和肾脏中glycer-AGEs、氧化应激标记物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）及巨噬细胞浸润；通过实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）评估脂肪组织中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和脂联素基因表达；并利用组织染色评估肾脏形态学变化。
研究结果
1. 酪蛋白高蛋白饮食改善血糖控制但加剧胰岛素抵抗
尽管酪蛋白高蛋白饮食组小鼠的体重增长与能量摄入与其余组无差异，其糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低（9.9% vs. 标准饮食组12.4%）。然而，该组血浆胰岛素水平、HOMA-IR和HOMA-β均显著升高，表明胰岛素抵抗加剧。相反，大豆蛋白高蛋白饮食未引起上述代谢参数显著变化。
2. 酪蛋白高蛋白饮食诱导脂肪组织glycer-AGEs积累及炎症反应
在附睾脂肪组织中，酪蛋白高蛋白饮食组glycer-AGEs积累水平显著增加，且与HOMA-IR呈正相关。同时，氧化应激标记物8-OHdG水平升高，炎症因子MCP-1基因表达上调，胰岛素敏感因子脂联素表达下降，巨噬细胞浸润加剧。这些变化提示酪蛋白高蛋白饮食通过glycer-AGEs积累触发脂肪组织氧化应激和炎症，进而导致胰岛素抵抗。
3. 酪蛋白高蛋白饮食引起轻度肾功能损害
酪蛋白高蛋白饮食组小鼠血浆肌酐水平升高，肌酐清除率下降，但尿蛋白排泄、肾小球系膜面积和间质纤维化无显著改变。肾脏中glycer-AGEs和8-OHdG积累增加，表明肾功能损害可能与局部氧化应激相关，而非结构性损伤。
结论与意义
本研究表明，酪蛋白高蛋白饮食虽能降低长期血糖水平，却通过促进内脏脂肪组织glycer-AGEs积累，诱发氧化应激、巨噬细胞浸润及脂联素表达抑制，最终加剧胰岛素抵抗。而大豆蛋白高蛋白饮食未产生类似不良反应，且可降低循环glycer-AGEs水平。这一发现揭示了蛋白质来源对高蛋白饮食代谢效应的关键影响，为糖尿病患者的个性化营养干预提供了重要理论依据。未来研究需进一步探索不同蛋白质的氨基酸组成如何调控甘油醛代谢通路及AGEs形成机制，以优化饮食策略。
