《Environmental Research》：Chronic Fatigue Syndrome Induced by Environmental Toxic Exposure: Effects of Polyhexamethyleneguanidine Phosphate Exposure on Mitochondrial Function and Neural Health
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研究探讨了聚六亚甲基胍（PHMG）作为加湿器消毒剂主要成分与慢性疲劳综合征（CFS）的致病机制，发现PHMG通过诱导外周血单核细胞（PBMC）线粒体形态异常、氧化磷酸化（OXPHOS）复合物表达下降及基因调控异常，以及小鼠模型中PHMG-p气管内给药导致的神经胶质活动异常、血脑屏障破坏和OXPHOS表达降低，揭示了PHMG通过线粒体功能障碍和神经生理异常共同参与CFS发病的潜在机制，强调长期暴露于PHMG的潜在健康风险。
杨孝善（Hyo-Seon Yang）| 李镇硕（Jin-Seok Lee）| 康美贤（Mi-hyun Kang）| 宋美京（Mi-kyung Song）| 康智云（Ji-Yun Kang）| 金亨斗（Hyung Doo Kim）| 金焕哲（Hwan-Cheol Kim）| 林正汉（Jong-Han Leem）| 孙昌圭（Chang-Gue Son）| 李圭洪（Kyuhong Lee）
韩国忠清北道旌义郡（Jeongeup, Jeollabuk-do 56212）韩国毒理学研究所（Korea Institute of Toxicology）全北先进生物研究部门（Division of Jeonbuk Advanced Bio Research）呼吸系统安全研究中心（Respiratory Safety Research Center）
摘要
大量人员因接触加湿器消毒剂（Humidifier Disinfectants, HDs）而出现健康问题，其中慢性疲劳综合症（Chronic Fatigue Syndrome, CFS）被确认为一种潜在的长期健康后果。本研究旨在阐明HD暴露与CFS发病之间的机制联系，重点关注线粒体和神经生理功能障碍。研究人员对患有CFS且有过HD暴露史的患者（HD-CFS组）的外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）的线粒体形态进行了检测。为验证临床发现，研究人员将聚六亚甲基胍磷酸盐（Polyhexamethyleneguanidine-phosphate, PHMG-p，HD的主要成分）通过气管给药给小鼠，并对其进行了与疲劳相关的行为评估。检测内容包括线粒体形态、膜电位、氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）蛋白表达以及转录组变化。同时，还评估了脑组织的神经胶质细胞活性、血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）完整性和OXPHOS蛋白表达。结果显示，HD-CFS患者的PBMCs存在显著的线粒体异常。在小鼠实验中，PHMG-p暴露导致线粒体异常、OXPHOS复合体表达下降以及与线粒体膜电位相关的基因表达下调。神经学评估发现海马区的淋巴系统功能障碍、血脑屏障破坏以及OXPHOS复合体表达减少。这些发现表明，PHMG-p通过引发线粒体和神经功能障碍参与了CFS的发病机制。本研究强调了HD暴露的潜在长期健康风险，并将PHMG-p确定为CFS的可能环境诱因。
引言
聚六亚甲基胍（Polyhexamethyleneguanidine, PHMG）是一种由阳离子胍单元组成的水溶性聚合物（Fox等人，2022年）。基于胍的抗菌聚合物在生理pH值下带有正电荷，能够与带负电的细胞膜紧密结合（Ikeda等人，1983年）。这种相互作用会改变磷脂头部的结构，并破坏脂质膜的疏水区域，从而导致细胞损伤（Zhou等人，2011年）。在韩国，PHMG是加湿器消毒剂的主要成分，用于防止加湿器内微生物生长。接触HDs的人群中，慢性疲劳综合症（CFS）的发病率高达12.93%，是全球0.89%发病率的14.5倍（Lim等人，2020年；韩国国家环境研究院，2020年）。这引发了人们对HD吸入暴露与CFS发生之间可能关联的担忧，但相关研究仍较少。
慢性疲劳综合症（CFS）是一种医学上无法解释的疾病，其特征是持续性的疲劳和劳累后不适，持续时间超过6个月，严重影响日常生活。该病的严重程度各不相同（Wood等人，2021年），可能受到遗传倾向、代谢功能障碍、神经炎症以及多种环境因素的影响，包括毒素暴露、药物和病毒感染（Naviaux等人，2016年；Arron等人，2024年）。能量代谢异常、氧化应激、线粒体功能障碍和下丘脑功能障碍也参与了CFS的发病机制（Myhill等人，2009年；Armstrong等人，2015年；Fluge等人，2016年；Mackay和Tate，2018年；Liu等人，2024年）。特别是，与线粒体功能障碍相关的能量代谢异常与CFS的临床表现密切相关（Hatziagelaki等人，2018年）。
尽管直接研究PHMG对大脑影响的研究较少，但化学结构相似的化合物——六亚甲基双氰胍-六亚甲基二胺（Hexamethylenebicyanoguanide-hexamethylenediamine）已被证明能够穿过斑马鱼的血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB），而斑马鱼的BBB在结构和功能上与哺乳动物相似。这一发现提示PHMG可能具有诱导神经毒性的潜力（Fleming等人，2013年；Oh等人，2024年）。此外，PHMG通过增加支气管上皮细胞中的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）生成来引发线粒体功能障碍，并被认为可能与caspase依赖性凋亡和焦亡过程有关（Park等人，2024年）。
然而，PHMG是否通过引发生理变化来促进CFS的发病机制仍需进一步阐明。因此，本研究旨在探讨CFS与PHMG暴露之间的潜在关联，后者是72.2%的HD暴露患者所使用的加湿剂的主要成分（Ju等人，2021年），重点关注线粒体和神经生理方面。研究结果为日常化学物质（如PHMG）在慢性疾病发展中的作用提供了新的证据。此外，观察到的线粒体功能障碍和神经生理变化有助于揭示CFS的发病机制，并为治疗策略的制定提供依据。
参与者
本研究招募了24名有HD暴露史并报告CFS症状的参与者，他们来自韩国的专门诊所和HD暴露受害者支持团体。对照组由没有明确疾病或HD暴露史的健康志愿者组成。对健康志愿者和HD-CFS患者分别进行了PBMC的线粒体形态分析和疲劳评估。
队列的人口统计特征
根据韩国国家环境研究院（National Institute of Environmental Research，2020年）的报告数据，评估了HD暴露与CFS之间的关联，其中包括按暴露时间划分的McNemar检验结果。在排除死亡病例的分析中，所有暴露后时间段内均观察到CFS的显著发病率（图1G）。值得注意的是，McNemar检验统计值随时间呈现上升趋势，表明HD暴露可能存在累积或延迟效应。
讨论
近几十年来，室内和室外空气污染物（包括杀虫剂、多环芳烃、重金属和颗粒物）已被认为是导致神经退行性疾病和线粒体功能障碍的主要因素（Block和Calderón-Garcidue?as，2009年）。一项涉及约6300万人的纵向队列研究表明，长期暴露于细颗粒物（PM2.5）会增加神经退行性疾病的风险。
作者贡献声明
康智云（Ji-Yun Kang）：数据可视化、正式分析。
金亨斗（Hyung Doo Kim）：撰写、审稿与编辑、实验设计、数据分析、概念构建。
康美贤（Mi-hyun Kang）：数据可视化、正式分析。
杨孝善（Hyo-Seon Yang）：初稿撰写、数据验证、方法论设计、实验设计、数据分析、概念构建。
李镇硕（Jin-Seok Lee）：初稿撰写、数据验证、方法论设计、实验设计、数据分析、概念构建。
李圭洪（Kyuhong Lee）：审稿与编辑。
未引用的参考文献
Benard等人，2006年；Park等人，2024年；Yang等人，2023年。
本研究使用和/或分析的数据集可向相应作者提出合理请求后获取。
作者声明没有实际或潜在的财务利益冲突或其他利益相关关系。
关于科学写作中生成式AI的声明
在撰写本文过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI，美国加州）进行语言编辑和语法检查。使用该工具后，作者对内容进行了必要的修订和编辑。作者对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了韩国毒理学研究所（Grant No. KK-2504/2710008764）和韩国国家研究基金会（NRF）的支持，后者由韩国科学、信息通信技术及未来规划部（Ministry of Science, ICT & Future Planning）资助（NRF-2018R1A6A1A03025221）。
