《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Impact of claudin 18.2 expression on the efficacy of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive gastric or gastroesophageal junction cancer
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本研究针对HER2阳性转移性胃癌/胃食管结合部癌(mGC/GEJC)患者接受德曲妥珠单抗(T-DXd)治疗后，Claudin 18.2(CLDN18.2)表达对疗效的影响这一关键问题展开。研究人员通过回顾性队列分析发现，CLDN18.2阳性患者无进展生存期(PFS)显著缩短，尤其在维持HER2阳性亚组中总体生存期(OS)也显著降低。这一发现为HER2/CLDN18.2双靶点联合治疗策略提供了重要理论依据。
在胃癌治疗领域，人类表皮生长因子受体2(HER2)和紧密连接蛋白18.2(CLDN18.2)已成为两个重要的治疗靶点。德曲妥珠单抗(T-DXd)作为HER2阳性转移性胃癌/胃食管结合部癌(mGC/GEJC)的标准二线治疗药物，其疗效已经得到临床验证。然而，临床实践中发现，即使同为HER2阳性患者，其对T-DXd的治疗反应也存在显著差异。这种差异背后的机制一直困扰着临床医生和研究人员。
近年来，CLDN18.2作为胃癌治疗的新兴靶点备受关注。研究显示，约30%-40%的胃癌患者存在CLDN18.2高表达，而针对该靶点的单克隆抗体佐贝妥昔单抗(zolbetuximab)在HER2阴性患者中已显示出显著疗效。然而，在HER2阳性胃癌群体中，CLDN18.2的表达状态如何影响T-DXd的疗效，这一关键问题尚未得到明确解答。由于先前的重要临床试验都将HER2阳性患者排除在外，导致这一亚群患者的治疗策略缺乏循证医学依据。
为了解决这一临床难题，来自日本国立癌症中心医院东院的D. Okemoto、I. Nakayama等研究人员开展了一项回顾性研究，旨在探索CLDN18.2表达状态对HER2阳性mGC/GEJC患者接受T-DXd治疗疗效的影响。该研究结果近期发表在《ESMO Gastrointestinal Oncology》杂志上，为这一领域提供了重要的临床证据。
研究人员采用的关键技术方法主要包括：回顾性队列研究设计，纳入87例接受T-DXd治疗的HER2阳性mGC/GEJC患者；通过免疫组织化学(IHC)技术评估CLDN18.2表达（定义阳性为≥2+染色强度且≥75%肿瘤细胞阳性）；设立两个分析队列（总体队列和维持HER2阳性队列）；使用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析。
患者流
研究共纳入124例接受T-DXd治疗的mGC/GEJC患者，最终87例符合入选标准构成总体队列。其中30例在T-DXd治疗前仍保持HER2阳性的患者构成维持HER2阳性队列。CLDN18.2阳性在总体队列中占18%（16/87），在维持HER2阳性队列中占27%（8/30）。
患者特征
两组患者的基线特征基本均衡，但CLDN18.2阳性组表现出性能状态评分(PS)≥1比例更高、弥漫型组织学更常见、多发性转移灶更多等趋势，尽管这些差异未达到统计学显著性。
总体队列的治疗结果
在总体队列中，CLDN18.2阳性患者的中位无进展生存期(PFS)显著短于阴性患者（3.9个月对5.3个月；风险比(HR)为1.87，95%置信区间(CI)为1.04-3.34，P=0.036）。多因素调整后，CLDN18.2阳性仍与较短的PFS显著相关（调整后HR为1.82，95%CI为1.02-3.28，P=0.047）。总体生存期(OS)方面，CLDN18.2阳性患者也表现出缩短趋势（8.6个月对11.2个月，HR为1.36，95%CI为0.76-2.45，P=0.30），但未达到统计学显著性。
维持HER2阳性队列的治疗结果
在维持HER2阳性队列中，CLDN18.2阳性患者的PFS和OS均显著缩短。中位PFS为3.2个月对8.0个月（HR为3.40，95%CI为1.38-8.40，P=0.008），中位OS为7.1个月对12.9个月（HR为2.44，95%CI为1.04-5.74，P=0.041）。这一结果更加突显了CLDN18.2表达对T-DXd疗效的负面影响。
一线抗HER2治疗的治疗结果
作为对照，研究人员还分析了CLDN18.2状态对一线曲妥珠单抗为基础治疗方案疗效的影响。结果显示，CLDN18.2阳性与阴性患者在一线治疗中的PFS和OS均无显著差异，表明CLDN18.2的表达状态主要影响T-DXd的疗效，而不影响传统曲妥珠单抗联合化疗的疗效。
研究结论和讨论部分强调了几个重要观点。首先，这是首个评估CLDN18.2状态对HER2阳性mGC/GEJC患者T-DXd疗效影响的研究。研究发现CLDN18.2阳性与T-DXd疗效降低相关，特别是在维持HER2阳性的患者亚群中，这种负面影响更加明显。
研究人员从肿瘤异质性的角度对这一现象进行了解释。胃癌具有显著的瘤内和瘤间异质性，HER2阳性胃癌的HER2表达异质性程度高于HER2阳性乳腺癌。CLDN18.2阳性可能反映了更高的HER2异质性，导致肿瘤对HER2信号通路的依赖性降低，从而削弱了T-DXd单药治疗的疗效。
值得注意的是，CLDN18.2本身作为谱系特异性靶点，不直接参与信号转导。先前研究显示，CLDN18.2状态不影响接受系统化疗（联合或不联合免疫检查点抑制剂）患者的预后。本研究也发现CLDN18.2状态不影响一线曲妥珠单抗联合化疗的疗效，说明其负面影响主要在HER2定向治疗背景下显现。
这一发现具有重要的临床意义。随着CLDN18.2靶向药物的发展，包括抗体药物偶联物(ADC)和双特异性抗体的出现，为HER2/CLDN18.2双阳性患者提供了新的治疗思路。特别是针对HER2和CLDN18.2的双特异性抗体（如HC-2G4S）在临床前研究中已显示出优于单药联合治疗的疗效，为本研究的发现提供了转化医学方向。
当然，本研究也存在一些局限性，包括回顾性设计、样本量有限、CLDN18.2评估时间点不一致等。这些局限需要在解释结果时予以考虑。然而，尽管存在这些限制，该研究仍为HER2阳性胃癌的精准治疗提供了重要见解。
综上所述，这项研究首次证实了CLDN18.2表达状态对HER2阳性mGC/GEJC患者接受T-DXd治疗疗效的负面影响，为开发HER2和CLDN18.2双靶点联合治疗策略提供了理论依据。未来需要前瞻性研究来验证这些发现，并探索针对这一特定患者群体的优化治疗策略。
