《ESMO Open》：Clinical management of common toxicities with inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in breast cancer
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本综述系统总结了PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（如everolimus、alpelisib、capivasertib、inavolisib）在乳腺癌治疗中常见毒性（高血糖、皮疹、口腔炎、腹泻）的临床管理策略。文章基于III期临床试验数据，详细阐述了这些毒性的发生机制、特征、监测方法及防治措施，旨在为临床医生安全、有效地应用这些靶向药物提供实用指导，从而帮助患者维持更高的治疗剂量强度，最终改善预后。
引言
PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞生长、存活和代谢等关键细胞过程中扮演重要角色。该通路的失调与肿瘤发生、治疗抵抗和疾病进展密切相关，使其成为抗癌药物开发的一个极具吸引力的靶点。尽管针对PI3K/AKT/mTOR通路的药物研发已持续数十年，但早期泛PI3K、泛AKT以及双重PI3K/mTOR抑制剂的临床应用经验表明，其在疗效、安全性和耐受性方面存在挑战。随着新一代、更有效的PI3K/AKT/mTOR抑制剂进入临床，深入理解其常见毒性（高血糖、皮疹、口腔炎、腹泻）的表现、特征和管理策略，对于优化患者结局变得至关重要。本综述旨在总结已获批PI3K/AKT/mTOR通路靶向疗法相关的临床试验安全性数据，并为将这些疗法整合到临床实践中提供指导。
PI3K抑制剂
在PI3K的四种亚型（α, β, γ, δ）中，PIK3CA（编码催化亚基α）是实体瘤中最常发生突变的基因。约35%-40%的激素受体（HR）阳性乳腺癌患者携带激活性的PIK3CA突变，这些患者预后较差，可能从有效的PI3K靶向治疗中获益。由于泛PI3K抑制剂buparlisib和PI3Kβ保留性抑制剂taselisib的不良事件（AE）相关治疗中止率较高，PI3K抑制剂的研发重点转向了具有更高α亚型选择性的药物。
PI3Kα抑制剂alpelisib联合fulvestrant已获批用于内分泌治疗经治的、携带PIK3CA突变的HR阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者，其依据是III期SOLAR-1研究的结果。然而，由于alpelisib的安全性谱，其在临床实践中的应用面临挑战。Inavolisib是一种强效、选择性的PI3Kα抑制剂，并能促进突变型p110α降解。这些特性提供了更宽的治疗窗，使得药物联合性更好，并能实现持续的通路抑制。基于III期INAVO120研究的初步分析结果，inavolisib联合palbociclib和fulvestrant已获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性、内分泌耐药的晚期乳腺癌患者，适用于辅助内分泌治疗期间或完成后复发的患者。该联合方案也近期获得欧洲药品管理局批准，用于PIK3CA突变、雌激素受体阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，适用于辅助内分泌治疗期间或完成后12个月内复发的患者。最终分析显示，该方案具有显著的总生存获益。
AKT抑制剂
Capivasertib是一种小分子抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型。该药联合fulvestrant已在美国获批，用于治疗HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者携带一种或多种PIK3CA、AKT1或PTEN改变，并且在转移性 setting 中接受内分泌治疗后进展，或在辅助治疗期间或完成后12个月内复发。在欧盟，其获批用于内分泌治疗后复发/进展的患者。该批准基于III期CAPItello-291研究的结果。
mTOR抑制剂
Everolimus是一种mTOR抑制剂，依据III期BOLERO-2研究的结果，该药联合exemestane获批用于治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的绝经后女性，适用于非甾体芳香化酶抑制剂治疗后复发/进展的患者。在细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂获批之前，everolimus联合tamoxifen或fulvestrant曾在II期TAMRAD和PrE0102试验中进行研究。在CDK4/6抑制剂经治患者中评估everolimus联合fulvestrant的ALCINA研究结果已经发表，同时也有一些关于CDK4/6抑制剂治疗后使用everolimus的真实世界数据；然而，目前仍缺乏前瞻性随机对照试验的数据。正在进行的努力包括III期evERA BC研究，该研究在CDK4/6抑制剂经治的雌激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，比较everolimus联合giredestrant与everolimus联合医生选择的标准内分泌治疗的疗效。
生物标志物检测
生物标志物检测对于确保患者在合适的场景下接受PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗至关重要。乳腺癌PIK3CA突变检测通常在一线治疗后进行，这与基于已获批疗法的当前治疗流程一致。近期inavolisib获批用于辅助内分泌治疗期间或完成后复发的晚期乳腺癌患者，凸显了早期进行PIK3CA检测的重要性。生物标志物检测也可指导治疗选择，例如，针对ESR1突变可选择elacestrant，针对PIK3CA突变可选择alpelisib或inavolisib，针对PIK3CA/AKT/PTEN通路改变或BRCA突变可分别选择capivasertib或聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。此外，检测PTEN缺失（通过PTEN突变检测或PTEN免疫组化，但对后者需谨慎，因为某些PTEN突变仍允许蛋白质合成但缺乏其肿瘤抑制功能所必需的功能性磷酸酶结构域）有助于识别对PI3K抑制剂耐药或对AKT抑制剂更敏感的患者。
生物标志物检测的一个关键考虑因素是样本类型。PIK3CA突变是主干性突变，可以使用组织或血浆样本，通过已获批的聚合酶链式反应（PCR）或下一代测序（NGS）技术在原发肿瘤或转移灶中进行检测。相比之下，PTEN改变检测使用组织样本更为可靠。
值得注意的是，everolimus获批用于所有HR阳性乳腺癌患者，而非特定的生物标志物人群。everolimus的疗效生物标志物是后续研究的。对于即将上市的PI3K/AKT/mTOR抑制剂，早期进行生物标志物检测对于指导一线治疗决策至关重要。
PI3K/AKT/mTOR通路介导的副作用作用机制
PI3K/AKT/mTOR抑制剂引起高血糖、口腔炎、皮疹和腹泻的作用机制总结如下：
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高血糖：可能由抑制胰岛素依赖性信号传导引起，影响糖原合成和葡萄糖摄取。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂阻断AKT介导的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位，导致肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少，进而信号传导至胰腺增加胰岛素产生。同时还会增加糖原分解和糖异生，进一步升高血糖水平和胰岛素产生。如果患者无法产生足够的胰岛素（未诊断的糖尿病前期，由于亚急性β细胞耗竭或慢性β细胞质量减少）或产生AKT介导的胰岛素抵抗，则会发生高血糖。尽管胰岛素治疗可以纠正高血糖，但过量的胰岛素可能会降低PI3K抑制剂对肿瘤的疗效，这在此背景下代表了治疗肿瘤和预防高血糖副作用之间的脱节。
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皮疹：可能由抑制PI3K/AKT/mTOR通路后，角质形成细胞生长和分化减少引起。
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口腔炎：可能由促生存蛋白减少导致上皮细胞凋亡，同时促进促炎细胞因子分泌和巨噬细胞募集导致自噬引起。
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腹泻：主要由肠道稳态破坏、肠细胞功能和存活率降低、粘膜免疫改变和炎症驱动。腹泻也与PI3Kδ抑制剂相关，可能通过T细胞失调引起。
常见毒性特征与监测
本综述总结了everolimus、alpelisib、capivasertib和inavolisib在III期临床试验中常见毒性的数据。进行跨试验比较需谨慎，因为试验设计、患者人群、分析方法和报告方法存在差异。值得注意的是，这些试验使用的AE报告指南不同。美国国立癌症研究院常见不良事件评价标准（CTCAE）v3（用于BOLERO-2）和v4（用于SOLAR-1）根据空腹血糖（FBG）水平对高血糖进行分级，而v5（用于CAPItello-291和INAVO120）则反映干预措施。v5导致的高级别事件较少，因为仅当患者需要住院或静脉治疗时才定义为3级。使用口服药物（如二甲双胍或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）管理的事件属于1-2级，这将许多先前的高级别事件重新分类。许多人认为v5能更好地反映患者负担，因为许多癌症患者会经历短暂或轻微的治疗相关高血糖，无需紧急干预。各试验对糖化血红蛋白（HbA1c）和FBG水平的排除标准也不同。最后，INAVO120使用分组术语报告AE，SOLAR-1和CAPItello-291同时使用首选术语和分组术语（BOLERO-2未指定报告术语）。
高血糖
使用alpelisib、capivasertib和inavolisib治疗时，高血糖通常发生在治疗的第一个月内。使用everolimus治疗时，超过一半的≥2级高血糖事件发生在最初6周内，BOLERO-2中46%的3-4级事件在中位29.1周后缓解至≤1级。一项回顾性研究显示，alpelisib在真实世界中的高血糖发生率显著高于临床试验。Capivasertib的低高血糖发生率和严重度可能与其间歇给药方案（用药4天，停药3天）有关。在INAVO120研究中经历高FBG（>160 mg/dl）的54名患者中，52名（96%）观察到改善≥1级，从首次事件到改善的中位时间为8天。
应频繁、仔细地监测患者的FBG水平以识别高血糖。患者需禁食8-12小时，并在给药前采集血液样本进行FBG检测。对于alpelisib，最初在治疗的头两周至少每周检测一次，然后至少每4周一次，并根据临床需要调整。HbA1c水平也应每3个月监测一次，并根据临床需要调整。SOLAR-1方案修订后增加了第8天的门诊访视以识别可能的高血糖。Inavolisib的美国处方信息指出，应在治疗开始前和治疗期间定期评估FBG和HbA1c，并优化血糖。对于开始治疗后出现高血糖的患者，标签建议在治疗开始后第一周每3天监测一次FBG，随后3周每周一次，接下来8周每两周一次，之后每4周一次，并根据临床需要调整。HbA1c应每3个月监测一次，并根据临床需要调整。在INAVO120方案中，强制要求在第一个治疗周期的第1、4、8、15和22天监测FBG；第二和第三个周期的第1和15天；以及后续周期的第1天。方案还计划每三个治疗周期监测一次HbA1c，每个治疗周期监测一次空腹血胰岛素。Capivasertib的美国处方信息近期根据上市后证据进行了更新，包括在第1、2、4、6和8周的周中第3或4天监测FBG，之后每月一次，以及治疗期间每3个月监测一次HbA1c。
作为测量FBG的替代方法，可使用持续葡萄糖监测来实时跟踪血糖水平，目标是使一天中超过90%的时间血糖保持在70至250 mg/dl之间。应考虑家庭血糖监测，特别是对于高血糖风险高的患者。高血糖症状包括过度口渴、排尿更频繁、尿量高于平常、食欲增加但体重减轻。在极少数情况下，患者若发生糖尿病酮症酸中毒，应通过使用生理盐水进行液体置换，随后进行胰岛素治疗和钾置换，以及对于pH值持续偏低或严重磷酸盐缺乏的患者进行碳酸氢盐或磷酸盐治疗来管理。
皮疹
使用alpelisib、capivasertib和inavolisib治疗时，皮疹通常发生在治疗的第一个月内；然而，inavolisib治疗未见严重皮疹（如中毒性表皮坏死松解症、游走性红斑或Stevens-Johnson综合征）报告。SOLAR-1方案包括了第8天的门诊访视以识别可能的皮肤毒性。应建议患者立即报告症状，临床医生应在患者访视时监测潜在的皮肤反应。最常见的表现是斑丘疹，其特征是存在斑疹（平坦）和丘疹（隆起）；常影响上躯干，向心性扩散，并伴有瘙痒（强烈的瘙痒感）。
口腔炎
在BOLERO-2中，超过三分之一的≥2级口腔炎事件发生在治疗的头两周内；97%的≥3级事件在剂量中断/减少后中位3.1周内缓解至≤1级，82%在中位7.4周后完全缓解。在INAVO120中，口腔炎通常发生在inavolisib治疗的第一个月内。临床医生应在患者访视时监测潜在的口腔炎；应建议患者立即报告症状。口腔炎的特征是口腔黏膜溃疡或炎症，通常表现为口腔内的红色、灼伤样或溃疡样疮口。
腹泻
对于alpelisib，如SOLAR-1和真实世界数据分析所示，腹泻在整个治疗过程中均可观察到。在CAPItello-291和INAVO120中，腹泻通常分别发生在inavolisib和capivasertib治疗的第一个月内。临床医生应在每个治疗周期开始时询问患者是否出现腹泻或相关症状；应建议患者立即报告症状。
常见毒性准备策略
高血糖
在SOLAR-1和INAVO120中，建议FBG ≥100 mg/dl的患者少食多餐、采用低碳水化合物高纤维饮食、平衡全天的碳水化合物摄入，并酌情进行锻炼。METALLICA试验证明，预防性使用二甲双胍可降低alpelisib引起的高血糖发生率和严重程度。INAVO120方案建议高血糖高风险患者预防性使用二甲双胍，inavolisib的美国处方信息建议在开始治疗前检测FBG和HbA1c，并优化FBG。
美国糖尿病协会指出了发生糖尿病的若干风险因素，包括年龄、性别、妊娠期糖尿病史、家族史、高血压、体力活动水平、种族/民族和体重指数（BMI）。临床医生在使用PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗患者时应考虑这些因素，以及基线HbA1c、单核细胞和FBG水平升高，并考虑咨询糖尿病专家。目前的临床数据仅限于特定的试验人群；因此，缺乏代表因糖尿病状况、HbA1c和FBG水平等资格标准而被排除在试验之外的患者的數據。本综述中的建议基于现有证据，临床医生在临床实践中应用时应考虑个体患者和疾病特征。现有的美国糖尿病协会指南建议在治疗期间通过饮食和生活方式改变来降低高血糖风险，这与SOLAR-1和INAVO120的建议相似。也可以考虑医疗干预，例如预防性使用二甲双胍。作者推荐开始二甲双胍治疗并逐渐增加至最大耐受剂量。如果需要，可以联合使用SGLT2抑制剂。对于BMI >30 kg/m2的患者可使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂；但需考虑恶病质和营养不良的风险。此后，可按以下顺序使用其他治疗：加用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或噻唑烷二酮类，然后使用磺酰脲类，最后使用胰岛素。
皮疹
在SOLAR-1中，推荐使用非镇静抗组胺药进行预防，以减轻alpelisib引起皮疹的严重程度；接受预防性抗皮疹药物治疗的患者中有26.7%出现皮疹。接受预防性皮疹治疗的患者，其任何级别和3级事件的发生率均低于未接受预防性治疗的患者。由于inavolisib因其高α亚型选择性，观察到的皮疹通常为低级别，因此INAVO120方案未包含皮疹预防措施。正如预期，INAVO120中未观察到≥3级皮疹。类似地，CAPItello-291不允许主要皮疹预防；然而，皮疹是该研究中最常见的≥3级AE，发生在12.1%的患者中。
建议接受alpelisib治疗的患者在治疗头4周内预防性使用非镇静抗组胺药。在alpelisib治疗的头45-60天内预防性使用西替利嗪10 mg/日显示可能降低皮疹严重程度。INAVO120方案或inavolisib、capivasertib的美国处方信息中未推荐皮疹准备策略。
口腔炎
基于SWISH试验结果，预防性使用地塞米松漱口水已成为预防接受everolimus治疗患者发生口腔炎的标准治疗。SOLAR-1方案未包含口腔炎的预防措施。
INAVO120方案建议接受inavolisib治疗的患者预防性使用地塞米松漱口水，INAVO120中20%使用地塞米松漱口水的患者是预防性使用的；如果无法获得地塞米松，可使用局部麻醉剂、抗组胺药、皮质类固醇、抗酸剂、抗真菌药和/或抗生素的组合。美国处方信息推荐使用含皮质类固醇的漱口水治疗口腔炎，而非预防性使用。对于everolimus，美国处方信息也推荐预防性使用局部治疗，如不含酒精的皮质类固醇漱口水，并已证明可消除所有3级和大多数2级与治疗相关的口腔炎。接受PI3K抑制剂治疗时，患者还应进行饮食和生活方式调整，如避免辛辣/酸性/咸味食物和刺激性漱口水，以降低口腔炎风险。
腹泻
在SOLAR-1中，回顾了患者病史，了解过去12个月内任何可能提示接受alpelisib治疗期间存在腹泻风险的既往用药（如泻药）或致腹泻疾病/状况（如结肠手术、腹部和盆腔放疗、夜间腹泻、疼痛、溃疡性结肠炎）；患者应在治疗前停用所有止泻药，并进行基线临床/实验室检查以排除沙门氏菌、艰难梭菌、弯曲杆菌、贾第鞭毛虫、内阿米巴或隐孢子虫的携带状态，这些可能在免疫抑制患者中导致机会性感染。INAVO120方案不允许在开始研究治疗前预防性给予止泻药；然而，允许在治疗期间使用它们来管理腹泻事件。与此一致，inavolisib的美国处方信息未包含预防性止泻药。CAPItello-291不允许主要腹泻预防。
常见毒性管理
高血糖
高血糖管理的主要目标是在治疗的头几周内检测和治疗发生急性高血糖的患者，防止其出现并发症。二甲双胍是临床试验中最常见的高血糖治疗药物。二甲双胍治疗应从500 mg/日开始（对于早期出现显著高血糖的患者为1000 mg），每3-4周以500 mg为间隔递增至最大剂量2000 mg，直至不耐受。优选缓释制剂；速释制剂在日剂量超过500 mg时应分两次给药。如果高血糖无法通过二甲双胍（以及根据肿瘤科医生经验/信心可能联合SGLT2抑制剂）管理，应咨询内分泌专家以获取指导。试验中使用的其他治疗包括SGLT2抑制剂、磺酰脲类、DPP-4抑制剂和胰岛素，以及碳水化合物限制等饮食。观察性数据显示，每日口服一次的SGLT2抑制剂可能比二甲双胍更快地降低高血糖。通常，应避免在PI3K诱导的高血糖管理中使用磺酰脲类，因其存在反跳性低血糖风险。在SOLAR-1中，为管理高血糖，12名糖尿病患者中有5人、159名糖尿病前期患者中有34人、113名基线血糖正常者中有13人使用了胰岛素；33名患者接受长期胰岛素治疗（>2天），而19名患者将胰岛素作为抢救药物。
在急性期（头几周）之后，高血糖管理与2型糖尿病相似，监测和治疗决策应与糖尿病专家合作进行。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出，对于1-2级高血糖（CTCAE v4中FBG >正常值上限（ULN）至250 mg/dl），临床医生应遵循国际糖尿病治疗建议，包括口服降糖药和基础胰岛素。应使用治疗中断和剂量减少来管理2级（FBG >160-250 mg/dl）和3级（FBG >250-500 mg/dl）高血糖，对于4级（FBG >500 mg/dl）高血糖应停止治疗。然而，按严重程度管理高血糖的指导变得复杂，因为在CTCAE v5（如CAPItello-291和INAVO120所用）中，高血糖级别不再对应特定的血糖范围。此外，尽管测量FBG是肿瘤学的标准方法，但临床实践中认为餐后血糖水平是更好的高血糖指标。美国糖尿病协会建议患有共存健康问题的老年患者HbA1c<8%。由于这相当于平均血糖183 mg/dl，因此餐后血糖<250 mg>如果接受alpelisib治疗的患者出现高血糖，应根据临床需要监测FBG，并至少每周两次直至FBG降至正常水平。接受alpelisib治疗并服用降糖药的患者，应至少在前8周每周监测一次FBG，之后每两周一次，并根据临床需要调整。有关everolimus、alpelisib、capivasertib和inavolisib治疗期间高血糖管理的美国处方信息或产品特征摘要中的信息已总结，管理工作流程如图所示。就实践指导而言，如果患者接受PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂时出现高血糖，临床医生应考虑咨询内分泌专家或糖尿病专家。高血糖高风险患者应提供家庭血糖监测，接受在家检查FBG的教育，并考虑糖尿病饮食或生活方式改变。在开始capivasertib治疗前，应进行FBG检测并优化血糖水平；随后在开始治疗后第1、2、4、6和8周进行进一步检测，之后每月一次。开始everolimus治疗前和治疗期间也需要监测高血糖，当everolimus与其它可能引起高血糖的药物合用时需要更频繁的监测。
皮疹
临床试验中最常用的抗皮疹药物是类固醇（局部、口服、静脉和透皮）和抗组胺药（非索非那定、地氯雷他定、羟嗪和氯雷他定）。在SOLAR-1中发生皮疹的153名患者中，33.3%使用了局部类固醇，72.5%使用了口服、静脉或透皮类固醇；在皮疹发生前接受抗皮疹药物治疗的患者中，抗组胺药是最常见的治疗（86名患者中的60名；69.8%）。使用benralizumab抑制白细胞介素-5（IL-5）显示可显著减轻接受alpelisib治疗患者的皮疹严重程度，并且在再次挑战时，患者经历的皮肤反应减弱，生活质量改善，治疗依从时间延长。在CAPItello-291中接受capivasertib治疗的患者中，109名患者需要治疗皮疹；其中分别有75、64和28名患者使用了抗组胺药、局部类固醇和全身性类
