《Nucleic Acids Research》：KIF2A-mediated microtubule-dependent nuclear envelope invagination drives nonhomologous end joining
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本文推荐研究人员针对细胞质微管如何调控核内DNA双链断裂(DSB)修复这一科学问题，开展了KIF2A介导的核膜(NE)内陷在非同源末端连接(NHEJ)修复中作用机制的研究。发现DNA损伤通过ATM信号增强α-微管蛋白酪氨酸化，促进KIF2A与微管结合并诱导NE内陷，从而缩短53BP1修复灶与NE的距离，显著提升NHEJ修复效率。该研究揭示了细胞骨架-核膜-DNA损伤应答的新型跨膜调控机制，为BRCA1缺陷肿瘤的基因组稳定性维持提供了新靶点。
当细胞核内的DNA发生双链断裂时，细胞会启动复杂的修复机制来维持基因组的稳定性。其中，非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)是两种主要的修复途径。近年来研究发现，细胞骨架尤其是微管网络，在DNA损伤应答中扮演重要角色，但细胞质中的微管如何跨越核膜调控核内DNA修复的具体机制尚不明确。
这项发表于《Nucleic Acids Research》的研究发现，驱动蛋白家族成员KIF2A通过介导核膜内陷，在DNA损伤后促进NHEJ修复过程中发挥关键作用。研究人员通过生物信息学分析发现，在BRCA1缺陷的乳腺癌样本中，KIF2A低表达与同源重组缺陷评分降低相关，提示KIF2A可能参与维持基因组稳定性。进一步的实验表明，KIF2A缺失能够恢复BRCA1缺陷细胞的HR修复能力，并诱导对PARP抑制剂的耐药性。
为阐明机制，研究团队运用了多种关键技术方法：利用TCGA数据库进行HRD评分与基因表达相关性分析；通过免疫荧光和超分辨率显微镜观察核膜形态；采用微管分级实验和邻近连接技术检测蛋白质相互作用；使用激光微辐照和3D重建分析DNA修复蛋白动力学；并通过报告基因系统评估NHEJ修复效率。
研究结果揭示：DNA损伤通过ATM信号通路增强α-微管蛋白的酪氨酸化，促进KIF2A与微管结合。KIF2A作为微管解聚酶，与LINC复合体和核纤层蛋白B1协同作用，诱导核膜形成内陷结构。这些内陷显著缩短了53BP1修复灶与核膜之间的距离，为NHEJ修复蛋白的招募提供了更有利的微环境。具体表现为：
KIF2A功能障碍引发BRCA1缺陷肿瘤细胞的基因组稳定性。研究发现KIF2A缺失可恢复BRCA1缺陷细胞的HR修复效率，降低染色体结构异常，并诱导对PARP抑制剂的耐药性。
KIF2A是53BP1和RIF1在DSB位点招募及高效NHEJ所必需的。KIF2A缺失损害了53BP1和RIF1在DNA损伤位点的招募，导致末端切除增强，NHEJ修复效率降低。
微管依赖的核膜重塑响应DNA损伤取决于KIF2A。DNA损伤后，KIF2A介导的核膜内陷显著增加，这一过程依赖于微管动力学、LINC复合体和核纤层蛋白B1。
KIF2A通过微管依赖性核膜内陷促进53BP1向DSB位点招募。机制上，KIF2A通过缩短53BP1修复灶与核膜的距离，促进53BP1的有效招募。
DNA损伤响应中KIF2A与微管结合。DNA损伤后，KIF2A与微管的结合显著增加，这一过程依赖于ATM信号通路。
α-微管蛋白酪氨酸化招募KIF2A。DNA损伤通过抑制VASH1活性增强α-微管蛋白酪氨酸化，从而促进KIF2A与微管的结合和功能。
研究结论表明，KIF2A介导的微管依赖性核膜内陷是连接细胞质微管动力学与核内NHEJ修复的重要桥梁。该机制不仅解释了细胞如何通过核膜形态变化来优化DNA修复效率，也为理解BRCA1缺陷肿瘤的基因组稳定性维持提供了新视角。讨论部分强调，该发现揭示了核膜形态变化在DNA修复中的主动作用，挑战了核膜仅是物理屏障的传统观点。ATM信号通过调控微管酪氨酸化状态来影响核膜结构的发现，扩展了DNA损伤应答信号转导的范畴。这些发现对理解肿瘤细胞的耐药性产生和开发新的治疗策略具有重要意义。
