《ACS Central Science》：Synergizing Chemical and AI Communities for Advancing Laboratories of the Future
引言
实验室实验是推动基础科学与技术进步的关键途径。近年来，化学领域在加速实验室实验方面取得了众多重要里程碑，这得益于关键技术的引入，包括实验室自动化、高性能计算、机器学习（ML）算法以及基于大语言模型（LLM）的人工智能（AI）智能体。这些进步自动化了从合成、纯化到表征和数据分析的各种实验室流程，最大限度地减少了人为干预，刺激了向自驱动实验室的转变。图1展示了过去三十年中选择性高通量实验（HTE）/实验室自动化方法、ML/AI算法和LLMs引入的主要发展历程时间线。
加速数据收集与处理
数据采集
材料合成、表征和模拟是化学数据的三个主要来源，它们产生分子序列、曲线、图像和视频等数据。关键目标是加速和自动化数据收集、处理和特征化，以指导学习化学关系的过程。
首先，自动化方面的进步正在改变材料的合成和制备方式，以便进行下游分析。机器人平台可以灵活编程，以高精度和可重复性执行一系列化学反应和配方，实现多孔板格式的并行实验。流动化学通过提供对反应条件的连续控制、结合用于实时监控的在线表征工具，以及在处理危险化合物时提高安全性，进一步扩展了自动化。自动化快速纯化系统和制备型高效液相色谱简化了小分子的分离，并可适用于以最少人为干预生成明确定义的聚合物库。这些自动化平台生成分子结构、反应条件和实验程序等记录，并可数字化为机器兼容的格式。
其次，各种材料表征工具，包括显微镜、流变学、光谱法、散射和光谱学，已被开发出来。这些工具生成图像、时间序列数据、光谱或其他定量值。图像分割和粒子追踪等数据处理工具已被开发用于从显微镜图像中提取和链接数据。这些工具已集成到ImageJ和Fiji等软件包中，这些软件包含易于使用的图形用户界面（GUI），使用户能够查看和分析大量数据，这对生化研究特别有用。大量标记数据的可用性使得能够开发更准确的监督学习工具，例如Cellpose，它利用大型标记数据库训练U-Net（一种用于从显微镜图像分割细胞的卷积神经网络）。
第三，来自不同时空尺度的计算模拟可以在进行化学实验之前提供科学见解和探索化学系统的途径。这些模拟可以在实验前揭示机理见解，但通常受到大计算量和/或存储成本以及需要精确模型校准的限制。为了应对这一挑战，Meta FAIR发布了Open Molecules 2025（OMol25），这是一个包含超过1亿个密度泛函理论（DFT）计算的大规模开源数据集，旨在为分子化学中的机器学习模型开发提供高精度量子化学数据。过去十年见证了ML代理模型在预测从纳米尺度到体相环境中未测试输入的潜在能量、力场和粒子密度等昂贵模拟结果方面的成功。
实验室信息管理系统（LIMS）和电子实验室笔记本（ELN）等软件能够为研究人员提供机制，以可搜索、有标签、唯一标识且机器可读的格式编目和记录关键实验数据。此外，实验室方案和相关数据的数字化表示可以简化共享并实现研究人员之间更大的协作。由于这些优势，实验室的物理笔记本正逐渐被ELN所取代。
输入特征化与可视化
由于输入或描述符x通常不可用于学习化学关系f(x)，领域知识、化学信息学和模拟通常用于生成捕获潜在化学结构的特征集。代表性的化学信息学包，包括OpenBabel、RDKit和CDK，已与流行的编程语言集成，从而能够处理科学数据以获得适用于广泛问题的有意义的输入特征。
分子和材料的特征化取决于可用数据，并且通常是问题特定的。对于涉及分类变量的应用，例如催化剂类型或溶剂选择，独热编码可以将每个类别表示为一个二元向量。然而，当处理大量类别时，这种方法会显著增加特征维度。为了预测分子性质，分子指纹被广泛用于将分子编码为固定长度的二元向量，其中每个条目表示特定子结构的存在。这种方法可以快速筛选大型分子库的相似性，并广泛用于药物虚拟筛选和药物相似性搜索。然而，大多数分子指纹提供的是二维结构相似性，不捕获三维几何或电子效应。
此外，探索性数据分析工具通常用于可视化和特征化。特征化中的一个常见挑战性场景涉及高维数据，包括曲线、图像或视频，以及离散输入，如分子序列和图。无监督降维工具，如主成分分析（PCA）、t分布随机邻域嵌入（t-SNE）、均匀流形近似与投影（UMAP）、动态模式分解、自动编码器和解码器，被开发用于提取高维数据的特征。这些方法可用于可视化高维数据集，并且降维后的向量可以作为ML模型的输入特征。
特征化的总体目标是告知化学候选物在其系统性质方面的相似性。特征化的一个常见挑战涉及离散或分类输入，例如不同类型的原子、分子和化学键。与数值输入相比，由于输入之间缺乏排序，离散输入更难建模。ML模型在某些应用中的离散序列预测方面取得了成功，包括预测给定上下文的下一个文本标记的LLM中的Transformer，以及将氨基酸映射到蛋白质空间结构的AlphaFold。这些先进的ML方法能够从大量样本中学习嵌入连续空间中的潜在特征。
通过预测模型学习化学关系
预测模型
预测模型，有时被化学家称为化学计量学的统计方法，是学习化学关系不可或缺的组成部分。一个常见目标是预测给定输入或条件下的系统性质，并量化预测的不确定性，这个过程通常涉及训练一个数据驱动的预测模型。
线性模型或线性回归可能是最古老且使用最广泛的基准模型。在线性回归中，关系被假定为线性的。由于线性假设，线性回归通常不需要大量数据来估计参数。然而，在处理化学测量时，极高的维度和数据的多重共线性可能导致传统回归方法失效。偏最小二乘回归将线性模型扩展到高维空间，它集成了PCA的降维思想。
树形方法通过划分输入变量或特征空间来假设局部恒定关系。树的集成，例如随机森林和梯度提升树，构建多个树进行预测或分类，因其鲁棒性和模拟非线性关系的能力而被广泛使用。随机森林并行构建多个决策树，每个树在通过有放回地随机抽样观察到的输入-输出对生成的引导样本上进行训练。预测是通过对所有树进行聚合获得的，通过分类的多数投票或回归的平均值，这减少了方差并减轻了过拟合。相比之下，梯度提升树是顺序构建的，每个新树专注于纠正先前模型的残差或错误。
高斯过程回归（GPR）利用核函数来表征输入空间之间的距离。当f(·)是一个连续函数时，如果相关的两个输入彼此接近，则两个结果值将相似。GPR中通过核函数来表征输入之间的距离，以衡量两组输入条件（如实验条件和分子描述符）彼此接近的程度。以一组观测值为条件，GPR的预测均值提供点预测，等效于核岭回归的解，而GPR的预测区间评估预测的置信度，从而识别哪些实验条件值得进一步探索。
人工神经网络（NN）能够通过堆叠多层非线性变换从大型数据集中学习复杂模式。每一层在输入的线性变换之后应用非线性激活函数σ(·)，允许网络通过组合非线性构建块来近似任意复杂函数。大量的参数使神经网络能够有效地学习非线性输入-输出映射，包括那些使用传统方法难以建模的关系。近年来，许多NN架构，如卷积神经网络和循环神经网络，取得了巨大成功，特别是在图像分析方面，如图像分类、分割、生成和修复。
实验设计优化
利用来自模拟和ML方法的预测能力，可以有效地设计实验以理解巨大的分子和材料空间。高效材料设计的主要目标可以数学公式化为一个优化问题：x* = arg maxxg(x)，其中g(x)是目标函数，代表给定输入x（如材料和实验条件）下要最大化或最小化的系统属性（如反应产率）。实验设计（DoE）提供了强大的工具来探索多变量空间，特别是对于因子化输入，可以显著加速传统的一次改变一个变量（OVAT）的过程。
由于实验数据包含噪声，并且设计输入空间可能巨大，应用传统的优化方法（如拟牛顿法）可能令人望而却步，因为它们通常需要梯度信息、目标函数的无噪声结果以及相对大量的评估。为了克服这些挑战，预测模型，如高斯过程，可以用作概率代理，通过采集函数（一种平衡探索新区域与利用已知良好区域的策略）来顺序设计能产生最有价值实验结果的下一轮实验。这个过程通常被称为贝叶斯优化或主动学习。来自预测的量化不确定性对于在探索和利用之间取得平衡至关重要，以便分别做出更好的预测和改进增益函数。
通过LLM智能体填补空白
推进实验室研究涉及大量工具和技术。LLM（如ChatGPT）的兴起为连接不同领域以加速学习和问题表述过程提供了一条有前途的道路，其中LLM作为化学家和数据科学家之间接口的智能体，使研究人员能够快速学习其他学科的知识。图5说明了LLM的几种潜在应用，包括为化学家生成执行数据分析的计算机代码，以及帮助计算专家更好地理解化学概念，从而开发用于预测聚合物相的新计算工具，这将在第一个案例研究中介绍。通过加速学习过程和减少沟通障碍，LLM可以作为有用的中介，促进不同社区之间的协作。
一些最近的研究探索了LLM在化学研究中的使用，包括协助编码和使用化学数据构建科学问题。LLM为缺乏计算技能的新手提供了一个易于入门的起点，使他们能够进行高效的数据处理、高质量的可视化，并以很少的先验编程经验生成计算机代码。在引入LLM作为学习工具后进行的调查中，用户报告其编码技能有显著提高，表明LLM可以以最小的障碍加速学习。除了基本用途，LLM可以支持一般化学问题解决，并且它们可以针对特定领域任务进行微调，以进一步提高输出质量。然而，LLM的响应可能不准确，有时可能会产生幻觉。因此，LLM不能取代许多学科的专家，其答案应由领域专家验证。
图6提供了来自化学家和数据科学家的不同专业知识的例子，用于在LLM智能体的帮助下构建协作工作流程。反过来，这些专业知识有助于增强LLM智能体，因为LLM本质上是基于文本序列（包括对话、出版物和计算机代码）进行训练的。为了扩大LLM的效用，必须教育学生和研究人员如何将实验室研究任务表述为明确定义的数学问题。此外，由于LLM智能体在很大程度上消除了学习和编程的障碍，化学科学的现有课程可以包含更多统计机器学习和数据分析的组成部分，并辅以LLM智能体的协助。
案例研究
物理信息机器学习用于自动化嵌段共聚物相识别
自然界长期以来精通在生物学中合成和使用明确界定的大分子。虽然这种结构特异性水平对于大多数合成聚合物来说仍然遥不可及，但在制备精确聚合物和开发新策略以高通量获得明确材料方面已经取得了重大进展。当这些方法利用简单易用且广泛可得的普通实验室设备时，可以促进其在回答基本问题或为特定应用精心定制结构-性能关系方面的广泛使用。
嵌段共聚物是一类重要的材料，它们自组装成丰富的纳米级形态。对于高级分离膜、热塑性弹性体、光子晶体、微电子和药物输送等应用的关键在于能够通过合成手段调整自组装，包括嵌段化学、嵌段序列、组成、分子量和使用受控聚合技术获得的多分散性。这一长串结构变量说明了导航和控制多维设计空间的困难。构建即使是 incomplete 的嵌段共聚物相图的传统方法涉及迭代合成，随后是多个纯化和分离步骤，这些步骤既耗时又劳动密集。多个嵌段共聚物的重复合成也因反应条件和/或纯化的微小变化而变得复杂，这导致样品之间出现不希望有的差异以及存在不同量的均聚物杂质。
通过利用图7所示的技术和预测模型的进步，可以显著加速和自动化这一过程。例如，从一个单一的母体嵌段共聚物出发，在1小时内轻松制备了一个包含20种明确界定二嵌段共聚物的库，涵盖了广泛的组成范围，并用于绘制增强的相图。由于自动色谱法如此显著地加速了聚合物库的构建，必须将其与更有效的方法配对，以绘制各种嵌段共聚物化学的相图。小角X射线散射（SAXS）可以确定这些样品的聚合物相，但这需要专家通过解释SAXS曲线来手动识别聚合物相，这非常耗时。
BioPACIFIC MIP团队通过开发一个物理信息预测模型来自动化从SAXS识别聚合物相，解决了这个问题。作者没有将整个SAXS数据输入ML模型进行聚合物相分类，而是扩展了卡尔曼滤波器用于自动峰值检测，以提取物理信息形态特征（PIMF），包括峰值位置、宽度和峰值的锐度。这些特征用于构建一个随机森林模型，该模型适用于具有中小型训练样本数量的分类问题。使用随机森林模型识别数百个样品的相在台式计算机上耗时不到一秒，并且可以在没有计算专家帮助的情况下执行。
来自SAXS曲线的PIMF显著提高了预测准确性，即使对于预测训练数据库中未包含的具有不同体积分数的新的单体，也达到了约95%的样本外准确度。显著的改进来自于将用于确定聚合物相的机器学习算法中的聚合物理论特征化集成，这极大地减少了预测中输入空间的维度。此外，来自机器学习模型（如随机森林分类器）的最大预测概率可用于量化预测的不确定性。评估的不确定性使得能够重新检查一小部分最大预测概率低于预设阈值的样品，以实现聚合物相识别接近100%的准确度。此外，作者发现了3个被专家错误标记但被ML模型正确预测的样品。
由于聚合物相识别对数据科学家来说是一个新问题，LLM被用来有效地获取关于嵌段共聚物行为和SAXS曲线的领域特定知识，如图5(c)所示。这种LLM辅助的过程加速了跨学科合作所需的学习过程。这个例子说明了先进的实验方法、数据驱动的预测模型和领域专业知识的整合如何加速结构-性能关系的表征。
ML引导的实验筛选用于发现DNA稳定的银纳米团簇荧光团
DNA稳定的银纳米团簇（DNA-AgN）是具有高度可调特性的超小型荧光纳米颗粒。首次报道于2004年，DNA-AgN仅包含10到30个银原子，由一个到三个单链DNA寡核苷酸稳定。DNA-AgN因其序列可调的激发和发射波长而具有吸引力，这些波长可以通过DNA模板序列从蓝色调到近红外（NIR）。加上高量子产率和消光系数，这些特性使DNA-AgN成为生物传感、生物成像和纳米光子学中有前途的发射体。
DNA-AgN独特的序列可编程性质为精确设计这些发射体以适应特定应用提供了机会，但DNA-AgN的设计受到大量可能模板DNA序列的挑战。大多数序列不会产生有用的荧光DNA-AgN，并且连接DNA序列与DNA-AgN特性的规则很复杂。此外，报道的DNA-AgN的X射线晶体结构非常少，并且第一性原理计算建模目前对于DNA-AgN设计来说是棘手的。
Copp, Bogdanov及其合作者开发了将高通量实验合成和表征与ML模型相结合的方法，以显著提高DNA-AgN设计效率，使用图8中的工作流程。首先，使用自动液体处理在孔板中合成103种不同DNA寡核苷酸上的DNA-AgN，每个孔一个寡核苷酸序列。然后使用自动荧光测定法收集每个样品的荧光光谱，通过核苷碱基的通用UV激发以单一波长激发所有DNA-AgN以进行快速荧光测定。最后，使用自动光谱拟合确定每个DNA序列的光谱峰值参数，从而生成一个连接DNA序列与DNA-AgN荧光的大型数据库。
该数据集已被用于训练化学信息分类模型，这是由于纳米团簇的量化“幻数”特性，自然会产生某些DNA-AgN尺寸。化学信息特征化对于ML分类器学习序列到颜色的关系至关重要，而不是使用简单的方法如独热编码。例如，通过使用受DNA-AgN晶体结构启发的核苷碱基“staple”基序对DNA序列进行特征化，训练支持向量机（SVM）以预测给定输入DNA序列的DNA-AgN发射颜色类别。为了确保ML模型在预测纳米团簇性质方面有效，重要的是要减轻实验纳米团簇数据集中常见的过拟合和数据不平衡问题。不平衡数据集是指包含相对较少某些类型材料示例而包含更多其他材料示例的数据集。在SVM估计参数时通过向损失函数添加惩罚项的正则化技术可有效减少过拟合，并且分类器集成可以与数据平衡策略（如二次采样）结合使用，以利用有限的数据集实现预测性ML模型。最近，引入了执行自动特征提取并实现连续性质设计的深度学习模型，并展示了其在DNA-AgN中的应用。除了预测，ML模型可以通过使用BorutaSHAP等特征分析工具进行可解释性分析，提供关于DNA序列如何影响DNA-AgN颜色的有价值的化学见解。
实验已经验证了ML引导设计方法对于DNA-AgN的有效性。最显著的发现之一是近红外发射DNA-AgN的发现，这些在训练数据库中很罕见，但使用ML引导的序列选择可以以12.3倍的成功率进行设计。该策略说明了整合领域知识（DNA-AgN化学）和ML算法以促进材料系统性发现和增强基础化学理解的优势，这是使用传统方法无法实现的。
用于小分子有机合成中反应开发的开源贝叶斯优化工具
实验优化在小分子有机合成中无处不在。这些优化问题通常是高维的，反应空间由分类变量（例如，试剂和溶剂身份）和连续变量（例如，催化剂负载量和温度）定义。合成化学家根据类似反应的成功条件、机理推理和化学直觉选择要探索的初始反应空间，然后迭代地进行几轮条件变化的实验以寻求最优值。探索该空间最常用的传统策略，即一次改变一个变量（OVAT）测试，已被证明是有效的，但在探索大量变量时效率低下，并且忽略了变量之间的相互作用。
贝叶斯优化（BO）非常适合反应优化，因为它可以利用预测模型的量化不确定性，在由分类和连续参数定义的搜索空间中建议多个实验，最终在低数据状态下识别全局最优值。在这种情况下，成功的BO算法可以显著减少完成优化所需的实验数量。
2021年，Doyle小组开发了通过贝叶斯优化进行实验设计（EDBO），一个用于反应开发的开源Python包。该算法在三个不同化学信息水平的特征化下进行了测试：独热编码，其中算法仅给出每个反应组分的名称及其在每组条件中的二元存在或不存在；Mordred化学信息学描述符，提供反应组分的基本信息，如极化率、分子量和芳香环数量；以及需要DFT计算的属性，例如潜在配体在其最低能量构象中配位原子的电荷，这是计算成本最高但也能提供最丰富信息的。当使用来自化学文献的实验数据为每个特征化水平进行调优时，该算法在优化过程中的平均表现相似。然而，DFT级编码给出了最一致的结果，其最差的优化试验仍然收敛到最优值的5%以内。因此，DFT编码被选用于研究的其余部分；这些结果表明，具有类似搜索空间的用户即使仅使用简单的独热编码也可能发现该算法有效。此外，优化器调优揭示了使用高斯过程代理模型和并行预期改进作为采集函数时的最佳性能。该采集函数建议批次的实验，以最大化预期效用，直到目标被优化或反应空间被充分探索以至于找到改进条件的概率很低。该平台可用于任何可参数化反应的各种场景，包括日常台架规模实验和自动化系统，使其适用于现代化学实验室。
为了将EDBO算法的性能与人类专家的选择进行基准测试，Doyle及其合作者开发了一个电脑游戏，要求玩家在1,728个可能反应条件的搜索空间内找到Pd催化的C-H芳基化反应的最高产率条件，该空间由三个分类变量（溶剂、配体和碱身份）和两个连续变量（温度和浓度）定义。为了模拟真实实验室，资源预算有限：玩家选择每天运行5个实验，并有20个“工作日”来最大化反应的产率。提供给玩家的实验结果是真实的，每个可能反应的产率数据已事先通过HTE收集。
为了进行性能比较，邀请了50位专家化学家玩基准测试游戏，并要求EDBO算法相应地玩50次（图9a）。虽然人类专家在第一轮实验中平均选择了更高产率的条件，但优化器的平均性能仅在三个“工作日”内就超过了人类的平均性能，并且通常在前十个工作日内达到定量产率。除了EDBO更高的效率外，它还显示出改进的一致性：优化器每次玩游戏都能识别最优条件，而许多人类参与者在达到定量产率之前就认为他们已经确定了最佳条件并过早停止了优化。
为了展示该平台优化药物开发中使用的真实世界反应的能力，Doyle及其合作者将EDBO应用于Mitsunobu反应的一个测试案例。选择该反应是因为它在合成中经常使用，但在标准条件下往往产生中等产率。选择甲基3-溴-1H-吲哚-6-羧酸酯和苄醇作为底物。这些底物在百时美施贵宝使用的标准条件下提供了所需产物的中等60%产率。选择了七个总的分类和连续反应参数来定义反应空间：偶氮二甲酸酯试剂的种类和当量、膦试剂的种类和当量、溶剂的种类和浓度以及温度。试剂和溶剂的化学信息以DFT计算的描述符形式编码。总共有6种偶氮二甲酸酯、12种膦、每种试剂5个当量、5种溶剂、4种浓度和5个温度，完整的反应空间包含180,000种可能的组合。
有了搜索空间后，EDBO用随机选择的条件进行初始化。每批实验并行运行10个反应。优化器在仅四轮（总共40个实验）中就识别出了三种以接近定量产率（99%）交付产物的条件（图9b）。EDBO能够提供一系列不同的优化条件是有优势的，因为它使化学家能够根据成本和使用便利性等其他因素在几个选项中进行选择。
2022年，Doyle小组通过发布EDBO+扩展了EDBO的实用性。升级后的平台适应多目标优化，并允许用户在优化活动期间修改反应空间。这些改进使系统很好地适应有机合成中的常见用例，其中多个目标（例如，产率、选择性、成本）通常同时起作用，并且随着对系统的更好理解，条件空间会经常更新。除了作为开源软件包可用外，EDBO+还可以通过基于Web的应用程序使用，该应用程序具有逐步图形用户界面，专为很少或没有编码知识的用户设计，这有助于弥合数据科学家和实验化学家之间的差距。此外，将EDBO+作为决策工具与其他数据驱动技术集成已经显示出前景：发布后第二年，EDBO+被证明可通过连续流结合半自动低分辨率数据处理来优化吡啶鎓盐的合成，这种方法在自动化反应开发中越来越受欢迎。
总结与展望
化学实验室研究已被高通量实验设施产生的大量数字数据所改变，这些设施日益自动化。这些数据为开发新方法和算法以显著加速发现过程提供了独特的机会。推进实验室研究的一个关键步骤是将实验室任务表述为数学问题，这对于利用机器学习算法和AI工具的进展至关重要。由于许多化学任务涉及识别未知关系，一个合适的预测模型可以为众多应用打开大门，包括加速实验设计、材料性质的加工和优化。为了弥合不同领域之间的知识差距，LLM智能体可以帮助化学科学家选择合适的预测模型，提供标准计算机代码，并协助计算专家理解领域知识以开发促进发现过程的算法。此外，LLM智能体的答案可能会激发新的想法并促进发现过程。然而，LLM智能体可能产生不准确的响应，并可能捏造或幻觉关于不存在定理或参考文献的信息，这可能导致不安全的实验。提示工程，包括提供上下文和示例、将大的研究问题分解成更小的部分以及集成不同领域的合作科学家，可以指导LLM生成更准确的解决方案。其中一些策略不仅需要领域知识，还需要对数据科学的更多理解。因此，将更多的统计思维和机器学习概念整合到化学科学的教学中，可以帮助化学家更好地与LLM智能体互动，并确保LLM衍生解决方案的正确性。
克服其他几个常见挑战可以在推进实验室研究方面取得丰硕成果。首先，许多实验表征工具产生的数据在不同程度上是封闭的，这意味着对数据的访问仅限于供应商支持的生态系统。最近的努力通过直接从供应商处获取应用程序编程接口（API）来促进封闭供应商生态系统与外部软件（例如，LIMS、ELN或分析工具）之间的连接。例如，开发并发布了一个用通用编程语言（Python）编写的软件开发工具包（SDK）来使用HTE仪器的API，从而提供对系统命令的更大访问权限。将专有数据转换为标准格式并在开源存储库中共享的努力可以培养社区努力。标准格式数据的可用性推动了LLM和准确蛋白质结构预测工具（如Alphafold）的进展。此外，迫切需要开发可以轻松插入日常实验任务的标准软件，包括自动化数据处理、对化学关系进行可靠预测、生成可解释的实验分析以及为实验挑战提供解决方案建议。这些工具需要克服几个挑战，包括实验中训练样本数量
