《Environment & Health》：The Association between Prenatal Quaternary Ammonium Compounds (QACs) Exposure and Neonatal Birth Obesity: Insights from Epidemiology and In Vitro Evidence
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本研究首次系统报道了脐带血中季铵盐化合物（QACs）的赋存特征，揭示了BAC-C10、BAC-C16和DADMAC-8:10等特定QACs与新生儿出生体重及肥胖指数（Ponderal Index）的正向关联，并通过分子对接及报告基因实验证实其可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通路，为环境肥胖原（obesogens）假说提供了新证据。研究强调需关注生命早期低剂量QACs暴露的潜在健康风险。
引言
季铵盐化合物（QACs）是一类广泛应用于消毒剂、清洁产品和个人护理用品中的化学物质。随着2016年美国食品药品监督管理局对三氯生的使用限制，部分QACs作为替代品产量逐渐增加。人类可通过吸入、经口摄入或皮肤接触暴露于QACs，并已在血液、母乳等生物样本中检出。早期生命阶段暴露于环境污染物因其高度脆弱性备受关注，但关于QACs能否穿越胎盘屏障并影响胎儿生长发育的流行病学研究尚属空白。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）作为调控脂质代谢的核心核受体，其激活可能介导环境污染物诱导的肥胖效应。本研究旨在探究脐带血中QACs的赋存水平、其与新生儿出生结局的关联、PPARγ的分子调控作用及健康风险。
材料与方法
研究于2017年2月至2022年1月期间在山东省济南市某医院收集了235份孕妇脐带血样本。采用超高效液相色谱-轨道阱高分辨质谱（UPLC-Orbitrap HRMS）分析了16种QACs。运用多元线性回归（MLR）和贝叶斯核机器回归（BKMR）模型评估QACs暴露与新生儿出生结局（出生体重、身长、肥胖指数）的关系。通过分子对接模拟QACs与PPARγ的结合，并利用报告基因实验检测其转录激活活性。采用暴露边际（MOE）方法基于受体结合浓度（RBC）进行健康风险评价。
结果与讨论
脐带血中QACs的浓度
16种QACs在脐带血中的检出率（DF）为0.4%至77.9%，总QACs（∑QACs）浓度最高达47.3 ng/mL。苯基烷基二甲基铵化合物（BACs）占比最大（66.2%），其中BAC-C12和BAC-C14最为丰富。烷基三甲基铵化合物（ATMACs）和二烷基二甲基铵化合物（DADMACs）分别占10.6%和23.2%。COVID-19疫情期间，DADMAC-8:10的浓度显著升高，而ATMAC-C12浓度则有所下降。
QACs暴露与新生儿出生结局的关系
MLR分析显示，BAC-C10暴露与中、高暴露组的新生儿出生体重和肥胖指数呈正相关（趋势p< 0.05和<0.01）。DADMAC-8:10和BAC-C16的高暴露也与出生体重和/或肥胖指数增加相关。BKMR模型进一步表明，在≤55百分位数暴露水平下，QACs混合物总体效应与肥胖指数升高近似显著。后验包含概率（PIPs）提示BAC-C10对肥胖指数影响最大（PIP = 0.55）。性别分层分析显示男性新生儿可能更易感。
QACs与PPARγ的结合能力及转录活性
分子对接显示BAC-C10、BAC-C16和DADMAC-8:10可与PPARγ结合，结合能分别为-5.30, -5.09和-5.23 kcal/mol，主要通过π-阳离子相互作用，而非氢键。报告基因实验证实三者能以剂量依赖方式激活PPARγ介导的转录活性，在25 μmol/L时活性分别提高2.3倍、2.1倍和2.0倍。基于PPARγ活性的MOE评估表明，DADMAC-8:10的风险覆盖低至高度关注范围，BAC-C16和BAC-C10的风险主要为低至中度关注。
启示与局限性
本研究首次证实了QACs在脐带血中的存在及其与新生儿出生肥胖的潜在关联，并揭示了PPARγ通路可能是其分子机制之一。QACs被视为潜在的环境肥胖原。研究局限性包括样本代表性、未能完全控制的混杂因素（如母亲饮食、其他环境肥胖原）以及未探索PPARγ之外的其他通路（如瘦素）。未来需要更大规模的前瞻性队列研究和更深入的毒理学机制探索。
结论
本研究综合运用流行病学、in silico和in vitro证据，首次系统评估了产前QACs暴露对新生儿出生结局的潜在影响及机制。结果表明特定QACs可能与新生儿出生肥胖风险增加相关，其作用部分通过激活PPARγ通路实现。尽管当前暴露水平下的风险多为低至中度，但对生命早期敏感阶段的持续关注至关重要。
