《Environmental Science & Technology Letters》：Perfluorooctanesulfonate Induces an Atypical Adipocyte Phenotype: Promoting Adipogenesis and Thermogenesis via PPARγ Signaling and m6A RNA Modifications in 3T3-L1 Cells
编辑推荐：
本研究揭示了环境污染物PFOS通过激活PPARγ信号通路和调控m6A RNA表观遗传修饰，在3T3-L1前脂肪细胞中诱导"白色脂肪形态-产热代谢特征"的非典型表型。研究发现PFOS（10-100 μM）可促进脂肪生成标志物（PPARγ、FABP4等）表达，同时上调能量代谢指标（CPT1a、FGF21、ATP），这种双重作用为理解PFAS类物质导致代谢紊乱提供了新视角。
PFOS促进脂肪细胞分化
在MDI诱导的3T3-L1前脂肪细胞分化模型中，10 μM（P10）和100 μM（P100）浓度的PFOS处理显著增强脂肪生成过程。通过油红O染色和基因表达分析发现，PFOS上调了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、脂周蛋白（perilipin）、脂肪酸结合蛋白4（FABP4）、脂蛋白脂肪酶（LPL）、分化簇36（CD36）、脂肪酸合酶（FASN）和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）等关键脂肪生成标志物的表达。值得注意的是，虽然PFOS表现出促脂肪生成活性，但其效果弱于PPARγ激动剂曲格列酮（TGZ）。当PFOS与TGZ联合处理时，PFOS反而抑制了TGZ诱导的脂肪生成效应，提示PFOS可能作为PPARγ的部分激动剂发挥作用。
PFOS调控m6A RNA修饰
研究发现PFOS能显著改变m6A RNA修饰系统中关键酶的表达水平。Western blot结果显示，PFOS处理组中m6A写入复合物组分甲基转移酶3（METTL3）和VIRILIZER（VIR）的表达显著上调，而m6A擦除酶脂肪质量与肥胖相关基因（FTO）的表达未受影响。特别值得注意的是，PFOS与TGZ联合处理时，m6A写入复合物的另一个关键组分WTAP的表达被显著抑制。这些发现表明，PFOS可能通过改变特定转录本的m6A修饰水平，进而影响脂肪生成相关基因的mRNA稳定性和翻译效率，这为理解环境污染物表观遗传调控机制提供了新视角。
福斯高林诱导的脂解作用
为评估PFOS对成熟脂肪细胞功能的影响，研究采用福斯高林（forskolin）激活cAMP信号通路诱导脂解。实验发现PFOS处理并不影响cAMP触发的脂解过程，对照组和PFOS处理组在福斯高林刺激后均显示出相似的脂滴减少和激素敏感性脂肪酶（HSL）丝氨酸563位点磷酸化水平。然而，代谢标志物检测揭示了一个有趣现象：P100处理组中肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）蛋白表达显著上调，同时成纤维细胞生长因子21（FGF21）转录水平升高，细胞ATP含量增加。尽管这些指标提示能量消耗增强，但解耦联蛋白1（UCP1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α（PGC-1α）的表达未见明显变化，表明PFOS可能诱导了一种不依赖于经典产热通路的代谢活化状态。
讨论
本研究系统阐述了PFOS通过双重机制调控脂肪细胞生物学功能：一方面通过PPARγ信号通路促进脂肪生成，另一方面通过m6A RNA修饰系统进行表观遗传调控。特别值得关注的是，PFOS诱导的脂肪细胞表现出"白色脂肪细胞形态"与"能量消耗特征"共存的非典型表型，这种代谢特征可能与环境污染物暴露相关的代谢紊乱发病机制密切相关。研究还发现PFOS与临床常用PPARγ激动剂存在相互作用，提示环境污染物可能影响药物治疗效果。这些发现不仅深化了对PFAS类物质代谢毒性机制的理解，也为探索环境因素与代谢疾病关联提供了新的研究方向。
