《Frontiers in Immunology》：PANoptosis-related genes in rheumatoid arthritis synovial tissue: screening, validation, and functional implications
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本综述通过生物信息学筛选与实验验证，系统揭示了PANoptosis（泛凋亡）关键基因在类风湿关节炎（RA）滑膜组织中的表达谱及功能机制。研究首次证实IL-18、NLRP3、GBP1、TNFSF10等基因通过调控NOD样受体信号通路与细胞死亡通路，协同驱动滑膜成纤维细胞（RAFLS）异常增殖及免疫细胞浸润，为RA的靶向治疗提供了新视角。
引言
类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜增生、炎性细胞浸润及血管翳形成为特征的慢性自身免疫性疾病。RA成纤维样滑膜细胞（RAFLSs）作为滑膜增生的主要效应细胞，通过分泌大量炎性因子及基质降解分子促进软骨破坏。近年来，细胞死亡模式的研究揭示凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）在RA病理中协同作用，形成新型死亡程序——PANoptosis，其在感染或强炎性刺激下被激活，可能通过细胞因子风暴加剧组织损伤。
方法
研究整合GEO数据库中RA滑膜组织数据集（GSE55235、GSE55457、GSE55584），通过limma包筛选差异表达基因（DEGs），结合STRING数据库与Cytoscape构建蛋白互作（PPI）网络，并进行GO与KEGG富集分析。利用CIBERSORT算法评估22种免疫细胞在RA与正常滑膜中的浸润差异。通过体外培养人正常滑膜细胞（HFLS）与RAFLS，以及构建佐剂性关节炎（AIA）大鼠模型，采用Western Blot检测关键PANoptosis蛋白（如IL-18、NLRP3、Caspase-1等）表达。
结果
- 1.
差异基因与免疫微环境特征：共鉴定1293个RA相关DEGs，其中13个与PANoptosis通路核心基因交集，包括AIM2、GBP1、IL-18、NLRP3等。免疫浸润分析显示RA组M0/M1巨噬细胞、CD8+T细胞等促炎细胞显著富集，而对照组以调节性T细胞（Treg）为主。
- 2.
通路富集与蛋白互作：KEGG分析表明关键基因富集于NOD样受体信号通路与凋亡通路；PPI网络揭示IL-18、NLRP3、TNFSF10等处于调控枢纽地位。
- 3.
体外实验验证：与HFLS相比，RAFLS中IL-18、NLRP3、GBP1、TNFSF10、Caspase-1及Bcl-2蛋白表达显著上调（P< 0.05），而Bax与Caspase-3表达下降（P< 0.001），提示PANoptosis失衡促进滑膜细胞异常增殖。
- 4.
动物模型支持：AIA大鼠关节滑膜明显增生伴炎性浸润；Western Blot显示滑膜组织中IL-18、NLRP3等促亡蛋白上调，与细胞实验结果一致。
讨论
本研究首次通过多组学整合与实验验证，阐明PANoptosis在RA滑膜增生中的核心作用。关键基因IL-18通过激活巨噬细胞促进血管生成，NLRP3炎症小体驱动焦亡释放IL-1β/IL-18，GBP1与巨噬细胞失衡相关，TNFSF10则介导坏死性凋亡通路。这些基因协同构成PANoptosis网络，通过招募免疫细胞、释放损伤相关分子模式（DAMPs）形成正反馈循环，加剧滑膜炎症与破坏。研究成果为RA的早期诊断标志物开发及靶向PANoptosis通路治疗策略提供了理论依据。
局限与展望
当前模型未能完全模拟人类RA滑膜异质性，后续需通过临床标本验证关键分子与疾病活动的关联，并利用基因敲除等技术深入解析PANoptosis在RA中的具体调控机制。
