《Frontiers in Immunology》：From neuro-immune command circuits to microbiota-mediated regulation in the gastrointestinal tumor microenvironment
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这篇前沿综述系统阐述了神经-免疫-微生物群在胃肠道肿瘤微环境（TME）中的双向调控网络。文章深入剖析了神经指令（如NGF、BDNF、Netrin-1、腺苷ADO）如何通过重编程免疫细胞（如TAMs、MDSCs、ILC3s）塑造肿瘤命运，同时揭示了肠道微生物群（如幽门螺杆菌H. pylori、具核梭杆菌F. nucleatum）及其代谢物（如5-HT、GABA、SCFAs）通过分子模拟和代谢重编程反向调控神经免疫回路的关键机制。该研究为理解胃肠道肿瘤的神经免疫生态提供了新视角，并为开发跨尺度精准治疗策略奠定了框架。
引言
胃肠道肿瘤微环境（TME）是一个包含肿瘤细胞、神经纤维、免疫细胞和肠道微生物群的动态生态系统。其中，神经免疫相互作用通过复杂的信号网络驱动肿瘤进展和免疫逃逸。肠神经系统（ENS）作为“第二大脑”，是这一网络的核心枢纽，它通过与中枢神经系统（CNS）和外周神经系统的双向通讯，介导着微生物群、免疫系统和神经系统之间错综复杂的互动。新兴的“神经免疫肿瘤学”领域已将神经免疫调节药物引入临床，但系统性理解胃肠道肿瘤中的神经免疫相互作用仍存空白。本综述旨在系统总结胃肠道肿瘤中神经免疫双向调控机制，并深入探讨神经、免疫与微生物群在胃肠道肿瘤微环境中的相互作用，为开发跨尺度精准治疗策略提供新视角。
神经指令与免疫反击：胃肠道肿瘤微环境的双轨调控网络
胃肠道肿瘤的发生发展与神经系统的动态相互作用密切相关，这一过程涉及中枢神经系统（CNS）、外周神经系统（PNS）和肠神经系统（ENS）的多层次调控。神经免疫轴的双向调节是胃肠道肿瘤微环境的核心特征。
一方面，神经系统通过释放神经递质、神经肽和神经营养因子来调节免疫细胞行为，加速肿瘤进展。例如，β-肾上腺素能受体（ADRB）在胃肠道肿瘤中上调，交感神经激活增强了肿瘤微环境内肾上腺素（Epi）和去甲肾上腺素（NE）的分泌。NE与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的β2-肾上腺素能受体（β2-AR）结合，激活cAMP/PKA轴，诱导M2极化及IL-10和TGF-β分泌，从而促进肿瘤细胞增殖并抑制凋亡。
另一方面，包括TAMs、髓源性抑制细胞（MDSCs）和第3型先天淋巴细胞（ILC3s）在内的免疫细胞拥有“防御程序”，既可抵抗神经指令，也可能在被劫持后强化神经指令。
重塑肿瘤微环境的神经分子信号
神经生长因子（NGF）
NGF通过其高亲和力受体TrkA和低亲和力受体p75NTR激活不同信号通路。TrkA介导的PI3K/Akt/mTOR通路促进神经元存活、轴突生长和突触可塑性。在肿瘤微环境中，NGF-TrkA信号轴驱动肿瘤相关神经生成（TAN）。肿瘤细胞分泌的NGF吸引浸润的感觉神经轴突释放降钙素基因相关肽（CGRP），后者通过肿瘤细胞上的RAMP1受体激活PI3K-Akt/CaMK通路，形成自我维持的NGF-CGRP正反馈环路。该机制还通过显著增强癌症相关成纤维细胞（CAFs）的IL-6分泌能力来重塑免疫抑制微环境，抑制细胞毒性T细胞功能。此外，NGF通过调节免疫细胞功能促进免疫逃逸：TrkA在巨噬细胞上的激活驱动M2表型极化及IL-10和TGF-β分泌；NGF还可通过β2-AR/cAMP信号通路上调CD8+T细胞程序性细胞死亡蛋白（PD-1）表达，抑制线粒体氧化磷酸化，导致T细胞耗竭。
脑源性神经营养因子（BDNF）
在应激的肿瘤微环境中，基质金属蛋白酶9（MMP9）上调加速了BDNF的成熟。肿瘤细胞有氧糖酵解产生的乳酸通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）进入CAFs，酸化CAFs的细胞内环境，从而激活NF-κB信号通路并刺激大量BDNF分泌。CAF来源的BDNF滋养肿瘤细胞，持续激活其表面TrkB信号，建立正反馈环路。该回路增强了肿瘤细胞的侵袭和转移潜力，同时将局部免疫抑制微环境重塑为化疗耐药生态位。BDNF敲除实验直接证实了BDNF通过调节细胞内氧化还原稳态和凋亡信号通路来拮抗化疗诱导的细胞毒性。
Netrin-1
Netrin-1是一种关键的轴突导向分子，是神经免疫串扰的核心调节因子。在结直肠癌中，肿瘤分泌的Netrin-1与MDSCs上的腺苷A2B受体（A2BR）结合，激活cAMP/PKA通路并诱导cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，从而显著增强MDSC介导的免疫抑制。此外，Netrin-1与结直肠癌缺失（DCC）蛋白的相互作用可诱导FAK、Rac1和Cdc42的磷酸化，在轴突生长中起关键作用。靶向抑制Netrin-1表达或阻断其与DCC的相互作用可恢复肿瘤细胞的凋亡能力。
腺苷（ADO）
腺苷主要通过CD39-CD73通路产生，其中细胞外ATP被CD39水解为AMP，再被CD73去磷酸化为ADO。在肿瘤微环境中，ADO通过多种细胞和信号机制影响肿瘤进展。例如，来自肿瘤相关神经元的ADO激活星形胶质细胞上的A2B受体，诱导代谢重编程和乳酸分泌增加，为肿瘤细胞的有氧糖酵解提供燃料。相反，ADO与CD8+T细胞上的A2A受体结合，触发cAMP–PKA通路，直接抑制T细胞受体（TCR）信号并减少干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B的释放，从而削弱抗肿瘤免疫。
塑造肿瘤命运的免疫细胞程序
胶质细胞
最近的研究进一步阐明了肠道神经与免疫细胞之间的密切联系。化学遗传学筛选研究发现，Trpv1+伤害性神经元通过CGRP-RAMP1信号通路激活肠道调节性T细胞（Treg）表达，而Treg细胞反过来促进这些神经元的再生。雪旺细胞作为PNS的主要胶质细胞，通过外泌体miR-21-5p下调Von Hippel-Lindau（VHL）蛋白，稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α），从而上调NGF表达水平，形成促进癌症进展的正反馈环路。肠胶质细胞（EGCs）是肠神经系统的组成部分，通过表型可塑性和分泌功能调节胃肠道肿瘤免疫微环境。EGCs分泌胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），通过与GFRα1受体结合增强肿瘤细胞的侵袭性。
固有淋巴细胞
第3型先天淋巴细胞（ILC3s）富集于肠粘膜，通过β2-肾上腺素能受体（β2-AR）和血管活性肠肽受体2（VIPR2）介导的双信号模式调节肠道屏障。交感神经来源的去甲肾上腺素通过β2-AR激活IL-22转录。另一方面，ILC3s通过神经肽受体（如VIPR2和NMUR1）直接感知肠道神经元信号。转录因子FOXO1在此过程中起关键平衡作用。在稳态下，FOXO1促进VIPR2转录，同时抑制肾上腺素受体ADRA2A的表达，使ILC3s优先响应神经元VIP信号，维持IL-22依赖的屏障功能。然而，在慢性应激或肿瘤微环境中，持续的交感神经激活会放大cAMP-PKA信号，导致FOXO1磷酸化和降解，使ILC3s转向ADRA2A主导的状态，减弱IL-22分泌。
微生物调节剂：肠道微生物群重编程神经免疫回路
尽管前述部分描述了宿主内在神经回路如何对免疫细胞命运施加分子指令，但这种神经免疫层级结构既非固定也非单向。相反，它被肠道微生物群的动态联盟持续重塑——这些微生物能够感知、拦截和重编程宿主信号通路。
微生物群作为神经活性和免疫调节代谢物的来源
肠道微生物群衍生的代谢物是胃肠道癌症肿瘤微环境的关键调节因子。这些代谢物通常与宿主衍生的信号分子具有显著的结构或功能相似性。通过这种分子模拟，微生物群可以直接而精确地影响宿主细胞功能。例如，脂多糖（LPS）与肠神经元和胶质细胞上的Toll样受体4（TLR4）结合，激活下游存活通路，有效抑制神经元凋亡。此外，微生物群通过合成和转化神经递质直接调节宿主的神经化学信号网络。例如，丰富的细菌酪氨酸脱羧酶将左旋多巴（L-DOPA）转化为多巴胺（DA），使肠道微生物群成为肠道多巴胺能信号的主要驱动因素。
病原菌诱导的重编程：以幽门螺杆菌和具核梭杆菌为例
幽门螺杆菌（H. pylori）
幽门螺杆菌感染通过复杂的神经免疫相互作用重塑肿瘤微环境。感染早期，幽门螺杆菌通过CagA毒力因子激活胃上皮细胞中的PI3K-AKT-β-连环蛋白信号轴，诱导NGF过表达并促进感觉神经轴突增生及TAN。瞬时受体电位（TRP）通道受幽门螺杆菌等肠道微生物群调节，影响巨噬细胞分化。幽门螺杆菌还通过“反向信号”通过TLR4/MyD88轴激活树突状细胞中的NF-κB通路，诱导PD-L1表达并抑制CD8+T细胞功能。
具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）
具核梭杆菌是胃肠道癌症中富集的一种显著促瘤细菌。研究表明，Fn可以抑制METTL3的m6A修饰，促进癌症转移。Fn还激活TLR4/Myd88/NF-κB信号通路，转录上调miRNA-155-5p，从而负调控DNA错配修复蛋白MSH6的表达。Fn的特定粘附素FadA与E-钙黏蛋白的胞外结构域结合，激活β-连环蛋白信号通路，驱动结直肠癌细胞增殖并释放IL-8和TNF-α等炎症因子。
代谢物介导的肿瘤生理重编程
调节神经传递
肠道微生物群通过产生、消耗或诱导关键的神经活性分子直接影响神经元兴奋性和突触可塑性，从而塑造促进或抑制肿瘤生长的肿瘤微环境。在结直肠癌干细胞中，细菌代谢物异戊酸（IVA）通过抑制NuRD复合物的染色质结合能力，解除其对色氨酸羟化酶-2（Tph2）基因启动子的转录抑制，从而激活肠道血清素能神经元。这个过程提升了5-羟色胺（5-HT）的合成，随后肠道5-HT通过其受体激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，驱动结直肠肿瘤生长和侵袭。γ-氨基丁酸（GABA）由微生物群和神经元分泌，在胃肠道肿瘤中发挥重要作用。研究表明，微生物来源的GABA与宿主GABA受体信号相互作用，协同调节结肠肿瘤发生。
塑造免疫代谢
除了直接与受体结合，微生物代谢物还可以作为表观遗传修饰剂的代谢底物，从根本上重编程肿瘤微环境中免疫细胞的功能和命运。研究发现，特定的肠道微生物群通过产生短链脂肪酸（SCFAs）调节结肠交感神经节（CG-SMG）表达，从而抑制交感神经激活。丁酸盐是一种特定的短链脂肪酸，通过与GPR109A/HOP轴相互作用，增强CD8+T细胞的记忆和细胞毒性，从而改善肿瘤免疫微环境。
胃肠道时空特异性
空间特异性
胃肠道是一个处于广泛神经调节的关键区域，并表现出显著的区域特异性。胃受迷走神经和交感神经双重支配，这种神经支配模式决定了其在消化和对刺激的特征性反应。相比之下，小肠和结肠拥有更自主和整合的肠神经系统。结肠内，近端段的肿瘤发病率高于远端段。直肠主要由盆神经和腹下神经支配，感觉神经末梢密集。
时间特异性
肠道微生物群及其代谢物已知受昼夜节律调节。视交叉上核作为中央昼夜节律起搏器，与下丘脑协调这些节律。这种调节导致微生物丰度、多样性和代谢活性出现显著的昼夜波动。例如，在昼夜节律紊乱的小鼠模型中，牛磺胆酸（TCA）被确定为连接中央时钟和肿瘤微环境的纽带；TCA可以靶向H3K4me1等启动子促进MDSCs积累和肿瘤进展。
临床研究与未来挑战
胃肠道癌症治疗的临床转化已取得显著进展，这得益于协同药物机制和新型递送技术。他汀类药物通过激活ROS生成诱导线粒体损伤，并上调吲哚-3-乳酸（ILA）分泌以重塑肿瘤代谢微环境，从而发挥强大的抗肿瘤作用。刘的团队开发了一种靶向神经纤毛蛋白-1（NRP-1）的响应性脂质体，能够实现时空控制的药物释放。
肠道微生物群调节的创新为治疗晚期癌症开辟了新途径。Wong等人的一项临床试验证实，将MET4微生物制剂与PD-1抑制剂联用可产生良好的疗效。
然而，该领域仍面临多重挑战：1）神经调节药物的脱靶效应亟待解决；2）胃肠道解剖部位的空间异质性影响治疗反应；3）个体肠道微生物群组成存在显著差异，难以建立通用的微生物群调节策略；4）肠道微生物群代谢物昼夜节律和生物钟的具体机制尚不清楚。
结论
总之，胃肠道肿瘤微环境中的神经免疫网络构成一个双向调节回路：神经信号可以绕过常规免疫检查点直接促进肿瘤生长，而免疫细胞启动的反调节程序可能放大或抑制肿瘤进展。肠道微生物群作为第三调节者，将饮食和环境线索转化为具有生物活性的代谢物，这些代谢物可以重编程神经输出和免疫反应，从而使平衡转向恶性或稳态。深入探究这种三方相互作用为精准干预胃肠道肿瘤提供了机制框架。未来的研究应建立在胃肠道肿瘤微环境时空特异性的基础上，全面阐明这三个组成部分之间相互关联的级联反应，以期在胃肠道癌症中实现持久的治疗反应。
