《Frontiers in Immunology》：Autoimmune fibroinflammation in IgG4-related ophthalmic disease: TLR8-dependent signaling pathways and fibrotic remodeling revealed by proteomic profiling
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本文通过4D-Fast DIA蛋白质组学技术，首次系统揭示IgG4相关眼病（IgG4-ROD）泪腺组织中TLR8/IRAK4/NF-κB信号通路异常活化与Th2/Th17免疫失衡的协同作用机制。研究发现MMP7、CD163、POSTN等分子可作为潜在生物标志物，为这种罕见自身免疫性纤维炎症疾病的早期诊断和靶向治疗提供新视角。
背景
免疫球蛋白G4相关眼病（IgG4-ROD）是一种以IgG4+浆细胞浸润和肿瘤样病变为特征的免疫介导性眼病，最常累及泪腺、眼外肌和三叉神经。该病确切发病机制尚不明确，早期诊断困难，且缺乏特异性靶向治疗方法。
方法
研究采用病例对照设计，纳入吉林大学第二医院2021-2022年收治的15例患者，根据泪腺组织病理学结果分为确诊组、疑似组和对照组。运用4D-Fast DIA技术获取泪腺活检组织的蛋白质组谱，通过生物信息学方法分析三组间的差异蛋白表达模式。
结果
主成分分析和Pearson相关性热图显示，疑似组与确诊组的差异蛋白表达谱高度相似，提示两者可能属于同一疾病群体。与对照组相比，确诊组和疑似组均显示Toll样受体（TLR）、NF-κB、Wnt和PI3K-AKT等信号通路显著激活。确诊组中MMP7、POSTN和CD163等蛋白特征性高表达，且与疑似组相比，弹性纤维相关蛋白显著下调，表明泪腺组织纤维化程度更严重。同时，确诊组泪液分泌相关蛋白显著减少，提示泪腺功能受损。TLR-8相关蛋白在疑似组和确诊组均显著上调，表明TLR信号通路与该病密切相关。
验证结果
免疫组化验证证实CD163在巨噬细胞中强阳性表达，MMP7在成纤维细胞、巨噬细胞和浆细胞中弥漫性强阳性表达，TLR8在多种免疫细胞中广泛表达，与蛋白质组学数据一致。
讨论
研究首次提出TLR8介导的天然免疫激活与Th2/Th17适应性免疫应答失衡在IgG4-ROD中形成正反馈循环。血小板活化相关蛋白在确诊组中富集，提示血小板可能参与疾病免疫调节。MMP7通过降解细胞外基质成分和激活TGF-β促进纤维化进程，CD163通过调控巨噬细胞M2极化参与纤维化微环境形成，POSTN则通过整合素受体信号促进成纤维细胞活化和迁移。
结论
蛋白质组学分析表明疑似IgG4-ROD患者与确诊患者属于同一疾病谱系。TLR8/IRAK4/NF-κB通路可能通过促进组织纤维化参与IgG4-ROD的分子发病机制。MMP7、CD163和POSTN等分子有潜力作为早期诊断生物标志物和治疗靶点。蛋白质组学技术在IgG4-ROD分子诊断中具有显著优势，应视为该疾病诊断的重要工具。
