肝脏特异性的表型老化、行为及遗传风险，以及长期的肝脏相关结局

《GeroScience》：Liver-specific phenotypic aging, behavior and genetic risks, and long-term liver-related outcomes

本研究开发并验证了肝脏特异性表型年龄加速（PhenoAgeAccel），发现其与全因死亡及肝相关事件风险增加显著相关，男性及高遗传风险人群影响更显著，介导了10-27%的可改变行为风险效应，蛋白质组学鉴定出22个肝脏富集蛋白（如AGXT、SULT2A1），为肝脏健康衰老干预提供新工具。

　　

摘要

表型年龄是一种基于临床生物标志物得出的衰老指标，与发病率和死亡率相关。然而，目前尚缺乏特定的肝脏表型衰老指标，其与肝脏相关结果的纵向关联以及背后的生物学机制仍不清楚。我们利用英国生物银行（UK Biobank）中的英格兰-白人群（England-White cohort）的11个选定的临床血液标志物开发了一种肝脏特异性表型年龄指标，并在苏格兰-威尔士人群（Scotland-Wales cohort）和非白人群（Non-White-British cohort）中验证了这一指标的有效性。我们计算了表型年龄加速度（PhenoAgeAccel），并研究了其与长期肝脏相关结果之间的关联。此外，我们还探讨了肝脏特异性PhenoAgeAccel在调节可改变风险行为对肝脏相关结果影响方面的作用。随后对肝脏特异性PhenoAgeAccel的代谢和蛋白质组特征进行了分析。结果表明，肝脏特异性PhenoAgeAccel与全因死亡率和肝脏相关事件的风险增加1.23至2.97倍显著相关。与系统性PhenoAgeAccel相比，肝脏特异性PhenoAgeAccel对男性及具有高遗传风险的个体的肝脏影响更为显著。大约10%至27%的风险行为与肝脏相关结果之间的关联是通过肝脏特异性PhenoAgeAccel介导的。蛋白质组分析确定了211种与肝脏特异性PhenoAgeAccel和肝脏相关结果均相关的蛋白质，其中22种（如AGXT和SULT2A1）在肝脏中富集，并显著调节了这种关联。肝脏特异性PhenoAgeAccel是预测肝脏相关结果的强大指标，部分调节了可改变行为的影响，并与肝脏富集的蛋白质相关。这一易于使用的工具可能有助于风险分层，并支持针对肝脏健康和衰老的预防策略。

图形摘要

表型年龄是一种基于临床生物标志物得出的衰老指标，与发病率和死亡率相关。然而，目前尚缺乏特定的肝脏表型衰老指标，其与肝脏相关结果的纵向关联以及背后的生物学机制仍不清楚。我们利用英国生物银行中的英格兰-白人群（England-White cohort）的11个选定的临床血液标志物开发了一种肝脏特异性表型年龄指标，并在苏格兰-威尔士人群（Scotland-Wales cohort）和非白人群（Non-White-British cohort）中验证了这一指标的有效性。我们计算了表型年龄加速度（PhenoAgeAccel），并研究了其与长期肝脏相关结果之间的关联。此外，我们还探讨了肝脏特异性PhenoAgeAccel在调节可改变风险行为对肝脏相关结果影响方面的作用。随后对肝脏特异性PhenoAgeAccel的代谢和蛋白质组特征进行了分析。结果表明，肝脏特异性PhenoAgeAccel与全因死亡率和肝脏相关事件的风险增加1.23至2.97倍显著相关。与系统性PhenoAgeAccel相比，肝脏特异性PhenoAgeAccel对男性及具有高遗传风险的个体的肝脏影响更为显著。大约10%至27%的风险行为与肝脏相关结果之间的关联是通过肝脏特异性PhenoAgeAccel介导的。蛋白质组分析确定了211种与肝脏特异性PhenoAgeAccel和肝脏相关结果均相关的蛋白质，其中22种（如AGXT和SULT2A1）在肝脏中富集，并显著调节了这种关联。肝脏特异性PhenoAgeAccel是预测肝脏相关结果的强大指标，部分调节了可改变行为的影响，并与肝脏富集的蛋白质相关。这一易于使用的工具可能有助于风险分层，并支持针对肝脏健康和衰老的预防策略。

图形摘要