《npj Parkinson's Disease》：Systematic evaluation of mitochondrial morphology regulators for amelioration of neuronal α-synucleinopathy
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本研究针对神经退行性疾病中线粒体结构异常的治疗靶点筛选难题，通过系统性评估关键线粒体形态调控蛋白（Mfn1/2、Mff、Fis1），在α-突触核蛋白病模型中首次发现Fis1敲除能最优维持线粒体结构和功能，为帕金森病等疾病提供了新的治疗策略。该研究结合深度学习工具MitoVis实现神经元分区线粒体形态分析，证实靶向线粒体形态是可行的神经保护方案。
在神经退行性疾病的研究领域，帕金森病（Parkinson's disease）和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）等疾病伴随着显著的线粒体结构异常。神经元作为一种高度极性化的细胞，其不同区域的线粒体形态存在明显差异：树突中的线粒体通常呈现细长形态，而轴突内的线粒体则较为短小。这些形态差异并非静态存在，而是通过线粒体融合（fusion）和分裂（fission）机制不断进行动态调整。尽管科学家们早已认识到线粒体结构异常与神经退行性疾病密切相关，但对于哪些线粒体形态调控因子能够成为有效治疗靶点，仍缺乏系统性的评估。
在这项发表于《npj Parkinson's Disease》的研究中，研究人员针对α-突触核蛋白病（α-synucleinopathy）——一种以α-突触核蛋白异常聚集为特征的神经退行性疾病模型，开展了系统性评估线粒体形态调节因子的研究。研究团队特别关注了线粒体融合的关键调节因子线粒体融合蛋白1和2（mitofusin 1/2， Mfn1/2），以及线粒体分裂的调控因子线粒体分裂因子（Mff）和线粒体分裂1蛋白（Fis1）。
为精确分析神经元各区域的线粒体形态变化，研究人员开发了MitoVis——一种基于深度学习的神经元线粒体图像分析工具。该工具能够快速、准确地对神经元不同分区（树突和轴突）的线粒体形态进行特异性分析，为高通量筛选提供了技术支撑。
研究结果显示，在所有干预措施中，Fis1敲减（knockdown）表现最为出色。它不仅有效保护线粒体结构使其恢复至正常水平，而且避免了轴突线粒体过度伸长的问题。值得注意的是，轴突线粒体过度伸长与异常钙离子（Ca2+）动力学相关，而Fis1干预恰好规避了这一副作用。虽然所有干预措施均能保护树突棘（dendritic spine）免受损失，但Fis1在维持轴突线粒体功能方面表现最优。
在技术方法方面，研究团队主要应用了几项关键技术：首先，利用MitoVis这一深度学习工具进行神经元分区线粒体形态分析；其次，通过基因干预手段（包括敲减和过表达）调控关键线粒体形态调节因子；第三，采用α-突触核蛋白病模型评估各干预措施的效果；最后，通过功能学实验检测线粒体功能和钙离子稳态等指标。
分区特异性线粒体形态分析
通过MitoVis工具，研究人员发现神经元不同区域的线粒体对形态干预的反应存在差异。在α-突触核蛋白病模型中，轴突线粒体呈现明显的碎片化，而树突线粒体形态变化相对较小。这提示线粒体形态异常具有区域特异性，可能需要分区评估干预效果。
关键调节因子的系统性评估
研究团队系统评估了Mfn1/2（融合促进因子）、Mff和Fis1（分裂促进因子）的干预效果。结果显示，虽然所有干预都能在一定程度上改善线粒体形态，但效果和机制各不相同。特别是Fis1敲减在恢复线粒体形态方面表现最为均衡，不会引起任何区域的过度异常。
Fis1敲减的优势机制
进一步机制研究表明，Fis1敲减之所以优于其他干预，是因为它能够在恢复线粒体正常形态的同时，维持钙离子稳态。其他干预如Mfn过表达虽然也能改善线粒体形态，但可能导致轴突线粒体过度伸长，进而影响钙信号传导。
功能学验证
功能学实验证实，Fis1敲减不仅能最佳保持线粒体膜电位，还能维持ATP生成能力。特别是在轴突区域，Fis1干预组的线粒体功能指标最接近正常对照组，这与形态学观察结果一致。
研究结论表明，靶向线粒体分裂蛋白Fis1是治疗α-突触核蛋白病的潜在策略。与其他线粒体形态调节因子相比，Fis1干预在恢复线粒体结构和功能方面表现出最佳平衡效果，既避免了过度分裂导致的碎片化，又防止了过度融合引发的功能异常。这一发现不仅为α-突触核蛋白病提供了新的治疗靶点，也为其他线粒体相关神经退行性疾病的治疗策略开发指明了方向。该研究建立的高通量筛选平台MitoVis，为系统性评估线粒体调节因子提供了可靠工具，有望在更广泛的神经退行性疾病研究中发挥作用。
