《Advanced Science》：Genetic Control of Tissue Remodeling by a Non-Coding SNP in ITGA8 Explains Carotenoid-Based Color Polymorphism in Marine Mollusks
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本研究揭示了海洋腹足类类胡萝卜素着色多态性的新颖分子机制。通过染色体级别基因组组装和全基因组关联分析，发现整合素亚基α8（ITGA8）基因内含子区的非编码单核苷酸多态性（SNP）rs26532113通过干扰其与前mRNA剪接因子ILF2的相互作用，调控ITGA8选择性剪接，进而削弱细胞粘附、扩大细胞间隙，最终促进肌肉组织对类胡萝卜素（如玉米黄质zeaxanthin和β-胡萝卜素β-carotene）的积累。多组学分析和透射电镜证实，该SNP诱导的组织重塑（细胞状态转变和物理微环境重构）是表型差异的核心。研究首次阐明了从遗传变异到组织架构重塑，进而驱动宏观表型形成的跨尺度调控通路。
基因组组装与GWAS定位致病变异
研究以橙色肌肉和野生型皱纹盘鲍（Haliotis gigantea）为模型，通过纳米孔长读长测序结合Hi-C技术，构建了染色体级别的高质量参考基因组（大小约1.30 Gb，挂载率98%）。全基因组关联分析（GWAS）发现，染色体7上1.80 Mb区域内一个内含子区的SNP rs26532113与橙色肌肉表型显著相关（P = 1.47e-23）。单倍型分析显示，所有橙色肌肉个体均共享该区域的特异单倍型。
ITGA8选择性剪接调控组织通透性
该SNP位于整合素亚基α8（ITGA8）基因的内含子区。研究表明，rs26532113的变异等位基因（A）破坏了其与剪接因子ILF2的结合能力，导致ITGA8前mRNA发生异常选择性剪接。在橙色肌肉中，功能性异构体（isoform 1）比例显著降低，而缺失关键结构域的异构体（isoform 3）比例升高。蛋白质三级结构预测显示，isoform 3编码的蛋白其整合素β-螺旋桨经典结构部分缺失，影响了蛋白质活性。
多组学揭示组织重塑是类胡萝卜素积累的关键
转录组和磷酸化蛋白质组学分析发现，橙色肌肉中细胞粘附分子、O-糖基化及糖胺聚糖合成等相关基因表达下调，Hippo等信号通路磷酸化水平降低。透射电镜（TEM）直接观察到橙色肌肉细胞间质稀疏、细胞间隙显著扩大、细胞膜结构模糊。这表明ITGA8功能异常削弱了细胞粘附，引发了组织重塑，增加了组织通透性。
功能验证确认ITGA8的核心作用
细胞实验证实，敲低小鼠RAW264.7细胞中的ITGA8表达后，细胞粘附率显著下降，细胞膜出现局部破损和孔洞，细胞间隙增大，同时对脂滴积累和玉米黄质的吸收能力增强。过表达实验进一步表明，ITGA8不同异构体功能存在差异，其β-螺旋桨结构域的完整性对维持正常细胞粘附功能和限制类胡萝卜素过度累积至关重要。
研究意义
该研究首次揭示了非编码遗传变异通过调控ITGA8选择性剪接，影响细胞状态和组织物理微环境，从而驱动类胡萝卜素着色多态性的跨尺度机制。这不仅为理解基因型-表型关系的复杂性提供了新范式，也为高营养价值鲍鱼品种的分子选育提供了关键靶点，同时为基于组织通透性调控的物质吸收策略提供了新思路。
