TDCIPP通过铁死亡（ferroptosis）介导的DNA损伤，破坏蜕膜巨噬细胞的功能，从而诱发流产

《Journal of Hazardous Materials》：TDCIPP disrupts decidual macrophage function to induce miscarriage through ferroptosis-mediated DNA damage

TDCIPP在蜕膜中积累与自发流产相关，通过抑制GPX4和GSH引发铁死亡，激活cGAS/STING通路导致DNA损伤和炎症反应，补充GSH可有效缓解。

　　

赵永波|孙建妮|饶汉宇|潘志毅|金丽萍|赵燕

复旦大学妇产科医院，上海生殖与发育重点实验室，上海女性生殖内分泌相关疾病重点实验室，200433，上海，中国

摘要

三(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯（TDCIPP）是一种常见的有机磷酸酯，在环境和人体中普遍存在。尽管其生殖毒性已被证实，但TDCIPP暴露对妊娠维持的影响及其潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们发现TDCIPP会在人类蜕膜中积累，并与自然流产呈正相关。在怀孕的小鼠中，妊娠期间暴露于TDCIPP会引发蜕膜巨噬细胞的促炎表型，同时增加胚胎吸收。从机制上看，TDCIPP暴露抑制了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达并降低了谷胱甘肽（GSH）水平，从而引发了巨噬细胞的铁死亡（ferroptosis）。这种由TDCIPP引发的铁死亡导致DNA损伤，并激活cGAS/STING信号通路，进而促进干扰素-β（IFN-β）的表达，加速细胞衰老和促炎反应。值得注意的是，补充谷胱甘肽能有效抑制铁死亡、DNA损伤和细胞衰老，并减轻怀孕小鼠的胚胎吸收。总体而言，我们的研究建立了TDCIPP暴露与自然流产之间的联系，并阐明了其通过铁死亡驱动的机制。这些发现表明铁死亡可能是预防环境污染物相关流产的潜在治疗靶点。

引言

有机磷酸酯（OPEs）是一类新兴的阻燃剂，广泛用作建筑材料、食品包装、电子设备、塑料制品、家具和纺织品中传统溴化阻燃剂的替代品[1]。由于其非化学结合特性，OPEs容易从产品中渗出并进入环境[2]、[3]。因此，人类通过摄入、吸入和皮肤吸收不断接触OPEs[4]。这些普遍的暴露途径使得生物监测研究在各种人体生物样本中持续检测到OPEs及其代谢物，凸显了人类广泛暴露的情况。例如，在一项大型美国队列研究中，大多数参与者尿液中检测到了BDCPP、DPHP和BCEP等OPEs代谢物[5]。在乳汁样本中，Ma等人量化了14种母体OPEs，其中最常见[6]。在女性生殖系统中，也在育龄女性的卵泡液中检测到了OPEs代谢物[7]。此外，不同人群的妊娠队列研究在胎盘组织中发现了高浓度的OPEs，这凸显了迫切需要关注孕前暴露问题[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。

OPEs具有生殖毒性，孕前暴露与不良出生结局的风险增加有关，包括低出生体重和早产[13]、[14]。最近，OPEs暴露对妊娠维持的潜在影响引起了广泛关注。在辅助生殖人群中的研究表明，接受胚胎移植的女性尿液中OPEs代谢物浓度升高与生化流产风险增加和临床妊娠率降低有关[7]、[15]。我们的病例对照研究揭示了较高的OPEs暴露与自然流产风险增加之间的相关性[16]。然而，其潜在机制仍不甚明了。

成功的妊娠维持在很大程度上依赖于母胎界面的独特免疫耐受微环境[17]、[18]。蜕膜巨噬细胞约占蜕膜白细胞的20%，是这一网络中的关键调节者[19]。在稳态条件下，巨噬细胞表现出抗炎表型，积极支持免疫耐受[20]。然而，在应激情况下，它们可能转变为促炎状态[19]。这种异常激活会破坏母胎耐受性，主要通过过量释放促炎细胞因子来实现，并与流产的发病机制密切相关[19]、[21]。值得注意的是，最近的研究表明OPEs可以干扰巨噬细胞的功能[22]、[23]。尽管如此，涉及的具体信号通路和调节机制仍大多未得到探索。

铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性的脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭，是巨噬细胞炎症反应的媒介之一[24]。过度的铁死亡可诱导DNA损伤，触发进化上保守的DNA损伤反应（DDR）[25]。这会激活胞质DNA传感器环状GMP-AMP合成酶（cGAS）[26]。cGAS与DNA结合后，会激活干扰素基因刺激蛋白（STING），启动cGAS-STING通路[27]。这一级联反应会驱动I型干扰素（IFNs）的产生，特别是IFN-β，从而刺激促炎细胞因子的分泌[27]、[28]。迄今为止，尚无报道表明OPE暴露是否通过促进蜕膜巨噬细胞的铁死亡及由此途径引发的DNA驱动的免疫激活来导致自然流产。

在本研究中，我们评估了四种常见OPEs（TDCIPP、BDCIPP、TPHP和DPHP）[29]对妊娠维持的负面影响，特别关注TDCIPP的机制。虽然大多数关于OPEs生殖毒性的研究都集中在其对胎盘滋养层或激素合成的直接影响上，但本研究首次证实TDCIPP是母胎界面免疫稳态的新干扰因素。我们证明TDCIPP可能通过促进蜕膜巨噬细胞的铁死亡和激活DNA驱动的促炎免疫反应来增加自然流产的风险。这些发现直接将流产的病因与环境污染物的免疫毒性联系起来。

研究片段

人类样本

2024年10月至2025年3月期间，在复旦大学妇产科医院进行了一项病例对照研究。符合条件的参与者是在妊娠20周之前因流产入院并同意提供蜕膜组织的女性。以下情况的女性被排除在研究之外：有物质或药物滥用史；急性感染；严重的肝或肾功能障碍或内分泌疾病；先天性

TDCIPP在人类蜕膜中存在并与流产相关

使用LC-MS/MS方法分析了蜕膜组织中的TDCIPP、TPHP及其主要代谢物BDCIPP和DPHP。代表性色谱图及相应标准见图S1A-B。所有样本中均可检测到TDCIPP和TPHP，而BDCIPP和DPHP的浓度低于检测限（LOD）。比较分析显示，自然流产病例的蜕膜组织中TDCIPP水平显著高于健康对照组（74.96 ± 27.63 ng/g vs 49.75 ± 24.37 ng/g，p =

讨论

TDCIPP作为典型的有机磷酸酯，在环境中普遍存在[44]。虽然之前的研究主要关注其生殖毒性对出生结局的影响，但其对妊娠维持的影响仍不明确[13]、[14]。我们的研究表明TDCIPP会在人类蜕膜中积累，并与自然流产呈正相关。关键的是，与环境相关的剂量下的TDCIPP与胚胎吸收增加有关

结论

总之，我们的流行病学数据建立了TDCIPP暴露与自然流产之间的联系，这一发现也在小鼠模型中得到了验证。从机制上看，TDCIPP在蜕膜巨噬细胞中引发铁死亡，导致DNA损伤并激活cGAS-STING信号通路。这一级联反应驱动IFN-β的表达，进而引发细胞衰老和促炎反应。我们的工作首次证明了TDCIPP对妊娠维持的负面影响

环境意义

三(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯（TDCIPP）是一种普遍存在的环境污染物，对生殖健康构成重大风险。本研究表明TDCIPP暴露会对妊娠维持产生不利影响，并阐明了一种以巨噬细胞铁死亡为中心的新机制。这些发现强调了加强对TDCIPP使用的严格监管措施的迫切性。此外，使用抗氧化剂如谷胱甘肽（GSH）靶向铁死亡可能提供有希望的干预方法

作者贡献声明

金丽萍：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金获取，数据管理，概念构思。赵燕：撰写 – 审稿与编辑，验证，监督，项目管理，资金获取，数据管理，概念构思。潘志毅：数据可视化，软件应用，实验设计，数据管理，概念构思。孙建妮：初稿撰写，验证，方法学设计，实验实施，数据分析，概念构思。饶汉宇：初稿撰写

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（82574103, 82173533, 82271701, 81730039, 82071653）、国家重点研发计划（2024YFA1306001, 2022YFC2702204, 2022YFC2704703）以及上海浦东新区卫生委员会项目（PW2022D-05）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突。