近端肺动脉僵化作为心肺衰老的生物标志物：机制、影响与治疗靶点

《Aging Cell》：Proximal Pulmonary Artery Stiffening as a Biomarker of Cardiopulmonary Aging

本文揭示了近端肺动脉（PA）僵化作为心肺系统衰老的关键生物标志物，通过小鼠模型证实其与右心室（RV）功能下降、肺功能受损及运动能力减退显著相关。研究结合生物力学测试、单细胞RNA测序（scRNA-Seq）等技术，发现衰老导致肺动脉细胞外基质（ECM）胶原纤维周向重构、细胞衰老（如巨噬细胞MΦs、成纤维细胞FBs）及TGF-β等通路异常激活，为延缓年龄相关性心肺疾病提供了新靶点。

　　

2.1 衰老导致小鼠心肺功能下降

研究通过测量小鼠每日跑步距离发现，老年小鼠心肺功能显著受损（p= 0.02）。老年小鼠右心室收缩功能（s′）明显减弱（p< 0.01），并出现右心室游离壁增厚（p= 0.15）和右心房扩张（p= 0.04）等代偿性改变。组织学分析进一步证实老年小鼠右心室壁厚度和横截面积显著增加（p= 0.022和p< 0.001）。肺功能方面，老年小鼠在相同吸气压力下肺容积显著增大（p< 0.05），静态顺应性（0.094 mL/cmH₂O vs. 0.062 mL/cmH₂O）和吸气容量（1.07 mL vs. 0.66 mL）均显著升高（p< 0.01），提示肺组织弹性减退。

2.2 衰老引起近端肺动脉僵化、弹性储能减少及脉冲波速度增加

离体双轴生物力学测试显示，老年小鼠近端肺动脉的周向应力-拉伸曲线左移，表明血管僵硬度增加。在体内负荷条件下（年轻组15 mmHg，老年组25 mmHg），老年血管的扩张能力降低、弹性储能显著减少（p= 0.0025），且周向材料刚度显著升高（p< 0.0002），但轴向刚度无显著变化。脉冲波速度（PWV）在老年组增加近两倍（p< 0.0001），血管舒张性显著降低（p< 0.0001）。显微结构分析发现，老年肺动脉胶原纤维向周向方向重新排列（老年组8.7° ± 3.5 vs. 年轻组2.0° ± 1.0，p= 0.0442），平滑肌细胞也呈现类似趋势（p= 0.0727）。

2.3 近端肺动脉僵化与右心室收缩功能及肺力学性能下降相关

线性回归分析表明，近端肺动脉材料刚度增加与右心室收缩功能指标s′下降显著相关（R²= 0.53，p= 0.0006），并与肺静态顺应性升高（R²= 0.80，p< 0.05）及肺扩散功能降低（R²= 0.76，p= 0.0102）相关。老年小鼠肺泡尺寸增大，肺实质中弹性蛋白减少（p< 0.001）而胶原沉积增加（p= 0.002），远端肺动脉直径显著增大（p< 0.001），伴内膜增厚（p= 0.03）和中膜肥大（p< 0.001）。

2.4 衰老相关转录组变化揭示近端肺动脉外膜细胞外基质重构

对年轻（3月）和老年（24月）小鼠近端肺动脉细胞的单细胞RNA测序（scRNA-Seq）分析发现，老年组有4882个基因表达上调、7005个基因下调，涉及心血管形态发生、细胞周期、细胞运动及ECM重构等生物学过程。成纤维细胞（FBs）和平滑肌细胞（SMCs）中与ECM更新相关的基因（如Bmp6、Smad3、Col8a1）表达增加，且老年成纤维细胞有氧呼吸相关基因表达下降，提示能量代谢转向脂肪酸氧化。

2.5 心肺系统衰老与血管周围巨噬细胞、成纤维细胞及平滑肌细胞衰老相关

基于SenMayo衰老特征评分，老年小鼠近端肺动脉中血管周围巨噬细胞（MacPeriVasc）、成纤维细胞和平滑肌细胞的衰老比例显著升高（FBs：0.248 vs. 0.104，p< 0.05；MΦs：0.163 vs. 0.093，p< 0.05）。免疫组化显示老年组心脏、肺动脉及肺组织中p21阳性细胞比例显著增加（分别p= 0.008、p< 0.001、p= 0.046）。衰老相关基因如Ccl8、Il15、Il6st在多个细胞类型中一致性上调。

2.6 老年近端肺动脉细胞间通讯改变与ECM重构及炎症相关

细胞通讯分析（NICHES）发现，老年组血管周围巨噬细胞向成纤维细胞和平滑肌细胞的信号传递增强，涉及TGF-β通路（如Tgfb1-Itgb8）、PI3K-Akt通路、ECM组织（如Mmp9-Ephb2）及缺氧响应（如Vegfb-Nrp1）等机制。内皮细胞向平滑肌细胞的信号中也发现ECM-受体相互作用相关通路（如Col4a1-Itgb8）上调。

2.7 早衰模型小鼠近端肺动脉僵化加剧

在加速衰老模型（Fbln5^?/?和HGPS小鼠）中，近端肺动脉同样表现为应力-拉伸曲线左移、弹性储能减少（HGPS组p= 0.0038）、舒张性下降（p< 0.001）及PWV升高（p< 0.05），与自然衰老小鼠变化趋势一致。

3 讨论

本研究首次系统阐明近端肺动脉僵化是心肺衰老的核心生物标志物，其机制涉及ECM胶原周向重构、细胞衰老及TGF-β等通路异常激活，而非单纯的胶原沉积。血管周围巨噬细胞通过增加与成纤维细胞、平滑肌细胞的炎症信号传递驱动血管重构。研究提出将“机械性能改变”作为衰老的新标志，近端肺动脉的舒张性、弹性储能及PWV等指标有望成为临床评估心肺衰老的非侵入性生物标志物。

4 局限性

研究仅对比年轻和老年两个时间点，未能覆盖衰老全过程；样本量不足以分析性别差异；早衰模型小鼠在体压力测量存在技术困难。

5 结论

近端肺动脉僵化可通过PWV、血管舒张性等无创指标量化，未来临床验证其作为心肺衰老生物标志物的潜力，可能为延缓年龄相关性心肺疾病提供新治疗靶点。

6 方法

研究结合自愿运动测试、离体双轴生物力学分析、超声心动图、肺功能测试、多光子成像、scRNA-Seq及免疫组化等多技术平台，全面评估小鼠心肺系统的结构功能变化。统计学分析采用Welch’s t检验、ANOVA及线性回归等方法，显著性水平设为p< 0.05。