HpMiX：一种基于图拓扑约束的混合模型和超图残差增强技术的疾病circRNA生物标志物预测框架

《Neural Networks》：HpMiX: A Disease ceRNA Biomarker Prediction Framework Driven by Graph Topology-Constrained Mixup and Hypergraph Residual Enhancement

CeRNA网络高阶关系建模与超图残差增强框架HpMiX通过K-hop超边建模多分子交互，结合多结构超图加权随机游走提取全局拓扑特征，并采用图拓扑约束Mixup增强与残差超图神经网络优化，实现疾病相关ceRNA生物标志物的有效预测与验证。

　　
在分子生物学与计算科学交叉领域，近年来研究者们致力于通过计算模型解析复杂的疾病调控机制。以竞争内源RNA（ceRNA）网络为核心的研究范式，为揭示多分子协同作用机制提供了新视角。当前主流方法主要采用异构图神经网络或超图神经网络处理多分子关系，但在以下关键问题仍存在局限：其一，传统方法多聚焦于单一分子类型的交互关系（如miRNA与circRNA），难以捕捉多分子协同作用形成的立体网络结构；其二，现有超图学习框架对高阶交互建模能力不足，导致网络拓扑的全局特征提取受限；其三，模型优化过程缺乏对生物网络拓扑约束的显式建模，容易产生结构失配现象。

针对上述问题，HpMiX框架创新性地构建了"结构约束-特征增强-全局感知"的三层递进式建模体系。该框架的核心突破体现在三个方面：首先，通过K跳超边建模实现了多阶分子交互的显式表征，将传统二阶关系扩展到三阶及以上的协同调控模式。其次，在特征增强阶段引入了拓扑约束的Mixup增强策略，通过控制节点间拓扑距离的相似性进行数据增强，有效缓解了传统Mixup在复杂网络中的模式坍塌问题。最后，结合残差超图卷积与多头注意力机制，构建了双重反馈的增强学习架构，在保持局部结构特征的同时实现全局拓扑特征的融合。

在模型架构层面，HpMiX采用分阶段处理策略。初始阶段通过多结构超图加权随机游走（MHWRW）算法，整合了不同分子类型间的低阶、中阶和高阶交互信息。该算法创新性地将分子节点的生物属性（如表达量、亚细胞定位）与拓扑属性（如交互频率、路径长度）进行加权融合，既保留了传统随机游走方法的全局信息传递特性，又通过可学习的权重系数实现了动态特征提取。实验表明，MHWRW在特征表达丰富性上较传统方法提升约37%，特别是在区分相近度高的ceRNA分子时展现出显著优势。

核心增强模块GTCM（Graph Topology-Constrained Mixup）实现了数据增强与结构约束的有机统一。通过引入网络拓扑相似度度量指标，在 Mixup增强过程中动态调整样本配对策略。具体而言，计算两个ceRNA分子在CENA网络中的共同邻居数量、路径重叠度等拓扑特征相似度，当相似度低于预设阈值时禁止进行增强操作。这种约束机制有效避免了非生物合理性的分子配对，实验数据显示模型在增强数据上的验证准确率提升21%，同时使AUC值稳定在0.89以上。

在特征融合阶段，多头注意力机制与残差超图卷积的结合构建了双重增强路径。多头注意力通过跨分子通道的特征交互，捕捉不同层次分子间的协同调控模式。残差连接则确保了深层网络对初始特征的学习能力不被破坏。值得关注的是，该框架在处理具有明显模块化特征的疾病相关ceRNA网络时，通过残差学习机制成功保持了模块间的独立性，同时实现了模块内分子间的深度信息传递。

实验验证部分展示了该框架的多维优势。在CENA 1.0基准数据集上，HpMiX对三类ceRNA（circRNA、lncRNA、miRNA）的疾病关联预测准确率均达到89.7%，较现有最优方法提升6.2-8.4个百分点。特别是在乳腺癌和肺癌的案例研究中，该框架成功识别出23个与临床表型强相关的ceRNA分子，其中15个已获文献报道的调控关系得到验证。特别设计的消融实验表明，当移除拓扑约束模块时，模型在复杂疾病（如胰腺癌）中的性能下降达14.3%，验证了结构约束机制的关键作用。

在应用层面，HpMiX展现出强大的可扩展性。通过模块化设计，其核心组件（如MHWRW特征提取器、GTCM增强模块）均可灵活应用于不同规模的生物网络分析。在COVID-19传播网络的建模案例中，该框架成功预测了8个新型宿主因子相关ceRNA，相关成果已进入临床验证阶段。这种跨尺度、跨物种的泛化能力，源于其统一建模多分子、多层级、多阶数调控关系的底层架构。

值得注意的是，HpMiX在计算效率方面进行了针对性优化。通过预训练轻量化模型与在线更新机制的结合，在单台服务器（NVIDIA V100 GPU）上可实现每秒120万次特征更新的实时分析。这种高效的计算特性使得其在大型队列研究（如TCGA pan-cancer数据集）中展现出显著优势，处理百万级节点网络时内存占用降低至传统方法的1/3。

该研究的理论价值在于建立了生物网络拓扑约束的机器学习范式。通过引入网络生物学中的拓扑不变量（如度中心性、聚类系数等）作为损失函数的正则项，有效解决了传统深度学习模型在生物网络中的结构偏移问题。在方法学层面，提出的超图残差增强架构突破了传统残差连接的维度限制，实现了多跳超边信息的渐进式学习。

未来发展方向可能包括三个方面：首先，构建动态超图模型以处理时序变化的分子网络；其次，开发跨模态融合机制，整合单细胞测序、空间组学等多维度数据；最后，将拓扑约束机制推广到蛋白质-配体相互作用网络等其它生物网络分析场景。这些延伸方向将为构建更全面的疾病分子分型系统奠定基础。

该框架的工程实现已开源至GitHub（仓库地址：//github.com/1axin/HpMiX），配套工具包支持Cena、Reactome等12个标准生物网络数据集的快速建模。在生物信息学工作流中，开发者可通过标准化API将HpMiX嵌入现有分析平台，实现从网络建模到分子标记预测的端到端解决方案。这种开放性生态的建立，标志着计算生物学领域开始从孤立模型研究转向系统化方法论的协同发展。