综述：绘制精神分裂症中听觉言语幻觉的内在脑活动图谱及其多层次机制：一项系统综述和元分析

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Mapping intrinsic brain activity and multilevel mechanisms underlying auditory verbal hallucinations in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis

精神分裂症幻听患者存在听觉语言网络及奖赏动机系统低频振荡增强，默认模式网络和运动感觉网络活动异常，与多巴胺D2、谷氨酸mGluR5等神经递质系统及神经发育相关基因表达改变显著相关。本系统综述与元分析整合了1338名受试者的神经影像、神经化学及基因数据，提出多层次模型解释幻听形成机制。

　　

谢远军|张天|欧阳安平|管木珍|林欣欣|王琳琳|刁旭倩|李一军|何伟|董倩倩|曾玲玲|李晨曦|王焕宁|彭芳

中国西安空军医科大学军事医学心理学系

摘要

听觉言语幻觉（AVH）是精神分裂症中最具破坏性的症状之一。从静息态功能性磁共振成像（fMRI）中获得的低频波动幅度（ALFF）和分数ALFF（fALFF）是衡量大脑内在活动的可靠指标；然而，AVH在网络层面和生物学上的相关因素尚未得到系统性的阐明。我们对精神分裂症患者中涉及AVH的ALFF/fALFF研究进行了全面的系统回顾和元分析，并结合了神经化学和遗传学信息，以提供多层次的视角。研究发现，AVH与听觉和语言网络、奖赏与动机回路以及执行控制区域的内在活动增加有关，而感觉运动网络的活动则减少。默认模式网络内的变化则更为复杂。元分析进一步强调了丘脑-前额叶网络在区分AVH患者与非AVH患者中的作用。空间相关性分析显示，AVH相关的活动变化与大麻素（CB1）、多巴胺能（D2）、去甲肾上腺素能（NAT）和代谢型谷氨酸（mGluR5）神经递质系统的分布存在强烈关联。基因富集分析表明，受影响的区域在转录水平上与神经发育、神经回路形成和神经活动调节相关。通过整合这些多层次的发现，我们提出了一个系统级模型，该模型认为早期神经发育和遗传易感性与持续的神经递质失调及大规模网络功能障碍相互作用，最终导致了精神分裂症中AVH的出现和持续存在。这些发现强调了开发多维度生物标志物的重要性，并可能为针对精神分裂症AVH的精准干预措施的设计提供依据。

引言

精神分裂症是一种严重的精神疾病，会严重影响认知、社交和职业功能（Schultz等人，2007年），全球约有1%的人口受到影响（Insel，2010年）。其中最具有破坏性的症状之一是听觉言语幻觉（AVH），即在没有外部刺激的情况下感知到声音或言语，这种症状影响了高达70%的精神分裂症患者（Nayani和David，1996年）。持续的AVH会严重降低生活质量（Bohlken等人，2017年），因此迫切需要阐明其神经生物学基础。

神经影像学研究越来越多地表明，AVH源于大规模神经网络中的异常自发性活动和功能失调的连接性，尤其是那些参与听觉处理、语言产生和自我参照处理功能的神经网络（Jardri等人，2011年；Sommer等人，2008年；van de Ven等人，2005年）。在从静息态功能性磁共振成像（fMRI）中获得的众多指标中，低频波动幅度（ALFF）和分数ALFF（fALFF）已成为量化区域自发性活动的有价值指标。具体来说，ALFF反映了每个体素处血氧水平依赖（BOLD）信号在低频带（通常为0.01-0.01 Hz）内的总功率，表明了区域自发性活动的强度（Zang等人，2007年）。fALFF则是通过计算低频带功率与整个频率谱总功率的比值来获得的，这样可以减少非特异性生理噪声的影响（Zou等人，2008年）。这些指标为了解大脑的基线功能组织提供了互补的见解，有助于结合基于连接性的方法（Fox和Raichle，2007年）检测内在活动的局部变化。重要的是，ALFF和fALFF在研究精神分裂症时具有独特优势，特别是在理解AVH的神经生理基础方面。与传统的基于连接性的指标不同，ALFF/fALFF提供了一种数据驱动的方法来测量自发性神经活动的绝对强度。鉴于AVH和其他精神分裂症的核心症状被认为是由区域性过度活跃和大规模网络内的异常相互作用共同引起的（?ur?i?-Blake等人，2017年；Huang等人，2019年；Ishida等人，2024年），这一点尤为重要。

大量研究表明，精神分裂症患者的AVH与听觉和语言处理关键区域的ALFF/fALFF增加有关，尤其是左侧颞上回，同时默认模式网络和显著性网络中的ALFF/fALFF也出现异常（Hare等人，2017年；Kubera等人，2024年；Marino等人，2022年；Spironelli等人，2023年；Wang等人，2022年）。这些变化被认为反映了特定大脑回路中的内在过度兴奋性和基线活动失调，这可能使个体在没有外部刺激的情况下也会自发产生幻觉体验。此外，ALFF/fALFF对治疗效果和症状波动敏感，使其成为追踪疾病进展和治疗反应的有希望的生物标志物（Cattarinussi等人，2025年；Cui等人，2019年；Li等人，2016年）。通过无偏见地量化内在神经动态，这些指标不仅有助于识别精神分裂症中的状态相关和特征相关的神经变化，还有助于弥合基础病理生理学与临床相关症状（如AVH）之间的差距（Spironelli等人，2023年；Wang等人，2019年）。这些发现突显了ALFF/fALFF作为理解AVH及其在精神分裂症中更广泛静息态功能障碍的敏感和可重复标记物的价值。

然而，现有文献仍然存在很大差异。虽然许多研究报告听觉/语言皮层的ALFF/fALFF增加（Hare等人，2017年；Kubera等人，2019年；Li等人，2019年；Wang等人，2022年），但也有研究强调前额叶、扣带回或皮下区域的异常（Kubera等人，2024年；Marino等人，2022年；Spironelli等人，2023年；Wang等人，2024年）。在默认模式网络或壳核等区域，ALFF/fALFF的变化方向也不一致，既有增加也有减少（Chen等人，2020年；Kubera等人，2024年；Xie等人，2021年）。这些差异可能是由于样本特征（包括AVH的严重程度、疾病持续时间、用药情况以及临床定义）的差异以及研究方法上的异质性造成的。鉴于这种复杂性，迫切需要进行系统回顾，以定性综合主要发现，并通过基于坐标的元分析来识别与精神分裂症AVH相关的空间一致的ALFF/fALFF变化。

此外，尽管ALFF/fALFF的变化表明功能网络存在紊乱，但这些变化背后的神经化学和分子机制仍不清楚。最近的方法学进展使得可以将元分析的神经影像学结果与空间分辨的分子和神经化学图谱结合起来（Wei等人，2025年；Xie等人，2025年），为多层面探索精神症状提供了新的途径。例如，Wei及其同事将精神分裂症中小脑-丘脑-皮质（CTCC）回路连接异常的大规模fMRI元分析与转录组数据相结合，识别出在异常区域过度表达的数千个基因（Wei等人，2025年）。这些基因在突触信号传导、离子通道活性、神经递质转运和神经元发育方面富集，其中许多基因与已知的精神分裂症风险基因和核心蛋白质相互作用网络重叠。此外，我们之前的工作还将精神分裂症患者中AVH相关的灰质体积（GMV）变化与基因表达和神经递质受体密度谱进行了整合（Xie等人，2025年），表明AVH相关的结构减少在空间上也与参与突触传递和离子转运的基因以及多巴胺D2受体（D2）、囊泡乙酰胆碱转运蛋白（VAChT）和代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）等神经化学系统相关。这些研究展示了将宏观神经影像学发现与分子和神经化学架构相结合的可行性和价值，从而加深了我们对AVH多尺度病理生理学的理解。

在这项研究中，我们系统地回顾和元分析了有关精神分裂症患者AVH的自发性大脑活动的文献，旨在整合一致的研究结果并绘制出一致的ALFF/fALFF变化图谱。我们进一步研究了元分析结果与神经递质密度和转录组基因表达之间的空间关联，以阐明AVH背后的神经化学和分子机制。最终，通过整合这些多层次的发现，我们提出了一个综合的系统级模型，将神经影像学、神经化学和遗传学证据结合起来，从而提供了一个概念框架，以加深我们对精神分裂症中AVH机制的理解。

搜索策略

进行了全面的文献搜索，以确定研究精神分裂症患者AVH时静息态fMRI中ALFF或fALFF的文献。搜索范围包括主要的电子数据库，如PubMed、Web of Science和中国国家知识基础设施（CNKI），涵盖了从数据库建立到2025年5月的所有记录。搜索词包括“精神分裂症”、“听觉言语幻觉”、“低频波动幅度”和“分数ALFF”。

研究特征

文献搜索最初产生了63条记录，其中26条重复记录被剔除。在筛选标题和摘要的相关性后，对25项研究进行了全文审查。最终，有15项研究符合系统回顾和元分析的所有纳入标准。这些研究发表于2014年至2024年之间，共涉及1,328名参与者（413名有AVH的精神分裂症患者、318名无AVH的精神分裂症患者和597名健康对照组）。

讨论

在这项研究中，我们系统地综合并定量元分析了与AVH相关的精神分裂症患者内在神经活动变化的现有证据，特别关注静息态ALFF/fALFF指标及其与神经递质密度和转录组途径的关联。我们的发现表明，有AVH的精神分裂症患者在语言相关皮层、奖赏/动机回路中表现出ALFF/fALFF的增加。

局限性

这项系统回顾和元分析研究存在一些局限性需要考虑。首先，纳入的研究数量有限可能会降低统计功效并限制我们的发现的一般性。随着该领域的发展，可能会出现新的证据，需要重新评估当前的结论。其次，方法学上的显著差异，如成像协议、数据预处理和统计阈值的差异，也会影响研究结果。

结论

总之，这项研究对精神分裂症中与AVH相关的内在大脑活动变化进行了全面和综合的分析，结合了系统回顾和定量元分析以及神经化学和遗传学注释。结果发现，有AVH的精神分裂症患者在语言相关皮层、奖赏/动机回路中表现出ALFF/fALFF的增加。

资金来源

本研究得到了陕西省自然科学基础研究计划（2024JC-YBQN-0209）、国家自然科学基金（编号32471081）以及临床医学和X研究中心项目（LHJJ24XL03）的资助。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。