《Molecular Cell》：Signaling to make human ribosomes: Connections between the cytoplasm and the nucleolus
编辑推荐：
这篇综述深入探讨了核糖体生物发生与细胞质细胞器（如线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体）之间复杂的双向信号传导网络。文章系统梳理了mTORC1、ERK、CK2等关键激酶通路如何协调调控RNA聚合酶I/III转录、前体rRNA加工及核糖体蛋白合成，并揭示了这些过程在癌症、核糖体病、神经退行性疾病等病理状态下的失调机制，为理解细胞生长调控及疾病治疗提供了新的视角。
核糖体生物发生：一个能量密集且高度协调的过程
核糖体是负责蛋白质合成的细胞器，其自身的生物合成是一个极其复杂且耗能的过程。在活跃生长的人类细胞中，每天估计会产生2400万个由RNA聚合酶I（RNAPI）转录的rRNA前体转录本。这个过程涉及三个关键的细胞区室：核仁（转录47S前体rRNA并进行初始加工）、核质（进一步加工和组装）以及细胞质（最终成熟步骤）。核糖体生物发生在细胞间期最为活跃，使细胞能够在细胞分裂之间增大体积。该过程受到多种胞外和胞内信号的严格调控，包括生长因子、营养素（如葡萄糖和氨基酸）以及能量状态，这些信号通过复杂的丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路（如mTORC1、ERK和CK2）进行整合。
细胞质激酶信号通路在间期调控核糖体生物发生
细胞生长主要受mTORC1（雷帕霉素机制靶点复合体1）信号通路控制。mTORC1被生长因子、氨基酸和葡萄糖激活后，会磷酸化其下游靶点，如S6K和4E-BP1，从而促进代谢、蛋白质合成和细胞增殖。具体到核糖体合成，mTORC1通过磷酸化UBTF（上游结合转录因子）和RRN3（也称为TIF-IA）等因子，直接增强RNAPI的转录活性。同时，mTORC1也通过磷酸化MAF1来解除其对RNAPIII的抑制，从而促进5S rRNA和tRNA的转录。此外，mTORC1还通过磷酸化4E-BP1和LARP1，解除它们对含有5‘TOP模体的核糖体蛋白（RP）mRNA翻译的抑制，进而促进RP的合成。ERK/MAPK信号通路也能磷酸化RRN3和UBTF，正向调控RNAPI转录，并磷酸化TFIIIB促进RNAPIII活性。CK2（酪蛋白激酶2）则通过磷酸化UBTF、RRN3以及TFIIIB的亚基，对RNAPI和RNAPIII的转录发挥复杂的调控作用。这些通路共同确保了在生长信号存在时，核糖体的各个组分能够协调一致地高效合成。
当核质与细胞质混合：核糖体生物发生的分裂期调控
核糖体生物发生受细胞周期调控，在间期活跃，但在有丝分裂期（M期）则被显著抑制。这与mTORC1活性在M期降低相一致。因此，核仁在G1、S和G2期存在，但在M期解体。当细胞进入有丝分裂时，核仁必须解聚，并在每次有丝分裂后重新组装以开始核糖体合成。在人类细胞中，核膜在有丝分裂期破裂（开放式有丝分裂），导致核仁和细胞质内容物混合。为了确保有丝分裂装置的组装有足够的蛋白质合成，此时期的翻译仅适度降低。同时，需要通过有丝分裂激酶（如CDK1）对核仁蛋白进行磷酸化来使其失活。例如，CDK1/cyclin B磷酸化UBTF和SL1复合体的组分，抑制它们之间的相互作用，从而关闭RNAPI转录。类似地，许多参与前体rRNA加工的核仁蛋白，如核仁素和NPM1，也在有丝分裂期被磷酸化而失活。当细胞退出有丝分裂时，蛋白磷酸酶PP1和PP2A会去磷酸化这些核仁蛋白，恢复其功能，从而重启核糖体生物发生。这种磷酸化循环确保了核糖体的合成与细胞分裂周期精确同步。
核糖体生物发生与细胞质细胞器间的协调
研究表明，核糖体生物发生与线粒体、分泌系统等细胞质细胞器之间存在广泛的相互联系。例如，RNase MRP在酵母中既参与核仁中的前体rRNA加工，也参与线粒体DNA复制。线粒体作为细胞的能量工厂，其产生的ATP是许多核糖体生物发生因子（如AAA-ATP酶、GTP酶、RNA解旋酶）活性所必需的。线粒体应激产生的活性氧（ROS）也能激活mTORC1信号，间接调节核糖体合成。内质网（ER）方面，信号识别颗粒（SRP）在核仁中组装，负责将核糖体引导至粗面内质网（RER）进行分泌蛋白和膜蛋白的合成。在酵母中，分泌途径的功能完整性对于正常的核糖体合成至关重要，分泌缺陷会通过特定的细胞完整性通路导致核糖体和tRNA合成的抑制。在人类细胞中，SEC23B、MTDH等分泌途径相关蛋白也被发现与核仁功能存在关联。溶酶体是mTORC1激活的主要场所，mTORC1在溶酶体表面被Rheb-GTP激活后，进而驱动核糖体生物发生。这些复杂的互作网络将核糖体的生产与细胞的能量状态、膜系统生物合成以及分泌需求紧密地联系在一起。
疾病中细胞质对核糖体生物发生的调控失调
核糖体生物发生与细胞质信号通路的协调对维持细胞稳态至关重要，其失调参与多种疾病的发生发展。在肿瘤发生过程中，癌细胞通常表现出核仁增大和核糖体合成活性升高。许多癌基因（如c-MYC）和信号通路（如PI3K/AKT/mTOR）的突变会导致mTORC1等通路过度激活，从而驱动核糖体大量合成以满足其快速增殖的需求。因此，核仁大小常被用作肿瘤侵袭性和患者预后的指标。在核糖体病中，如戴-布二氏贫血，核糖体蛋白基因的突变导致核糖体合成缺陷，引发核仁应激，并通过p53通路导致细胞周期停滞或凋亡，表现为特定的发育异常。肌肉萎缩状况下，如废用性肌萎缩，mTORC1信号受到抑制，导致核糖体合成减少，蛋白质合成平衡被打破，加速肌肉损耗。神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，也观察到核仁功能紊乱和核糖体合成受损，这可能与神经元突触可塑性和功能维持所需的局部蛋白质合成失调有关。这些发现揭示了针对核糖体生物发生通路作为治疗策略的巨大潜力。
