《Gut Microbes》：Microbial extracellular vesicles from min pigs remodel macrophage polarization via STING to sustain intestinal immune homeostasis
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本研究揭示了耐寒品种民猪肠道共生菌猪链球菌（S. hyointestinalis）来源的胞外囊泡（EVs）通过靶向抑制STING信号通路过度激活，重塑巨噬细胞M1/M2极化平衡，从而在低温应激下维持肠道免疫稳态的新机制。该发现为炎症性肠病（IBD）等肠道炎症疾病提供了新型微生物纳米治疗策略。
民猪在低温环境下仍保持较强肠道免疫力
研究选取中国东北特色耐寒猪种民猪与DLY商品猪作为低温模型，通过低温（4-8°C）和葡聚糖硫酸钠（DSS）联合诱导结肠炎。结果显示，低温饲养条件下民猪体重损失显著小于DLY猪，结肠组织H&E染色显示民猪肠道杯状细胞保留更完整，炎症细胞浸润较少，肠道隐窝结构更完整。qRT-PCR检测发现民猪肠道紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达量显著高于DLY猪，表明民猪在应激条件下能维持更稳健的肠道屏障功能。
猪巨噬细胞在低温下的差异化极化及STING通路激活
低温联合DSS刺激下，民猪结肠组织中M2型巨噬细胞相关因子（CD206、Arg1、IL-10）表达水平显著高于DLY猪，而M1型相关因子（CD86、TNF-α、IL-1β）表达较低。免疫印迹分析显示，民猪结肠组织中STING-IRF3-TBK1轴激活程度显著低于DLY猪，说明民猪可能存在抑制STING通路过度激活的机制，从而避免M1型巨噬细胞过度极化导致的炎症损伤。
低温与DSS挑战下民猪肠道菌群重构
16S rRNA测序分析显示，民猪（MCD组）肠道微生物Alpha多样性显著高于DLY猪（DCD组）。LEfSe分析表明民猪肠道中链球菌属（Streptococcus）和乳酸杆菌属（Lactobacillus）等有益菌相对丰度较高。代谢组学分析发现民猪肠道中溶血磷脂酰乙醇胺（LysoPE）等与EVs生物合成相关的代谢物含量上升，提示菌群可能通过EVs调控宿主免疫。
猪链球菌调控宿主肠道免疫稳态
从民猪肠道内容物中分离鉴定出一株高产EVs的厌氧菌——猪链球菌（S. hyointestinalis）。该菌灌胃可显著缓解低温环境下DSS诱导的小鼠结肠炎症状，表现为体重损失减轻、结肠长度缩短改善、组织炎症细胞浸润减少。进一步研究发现猪链球菌能抑制STING通路过度激活，促进巨噬细胞向M2表型极化。
猪链球菌胞外囊泡在结肠炎中的宿主应答
从猪链球菌中提取的EVs粒径约为191.3纳米，透射电镜显示其为边界清晰的球形结构。在野生型（WT）小鼠中，EVs灌胃可显著缓解低温+DSS诱导的结肠炎，但在Sting-/-小鼠中该保护作用消失，说明EVs的免疫调节功能依赖于STING通路。qRT-PCR及流式细胞术证实EVs能促进M2型巨噬细胞标记物（CD206、Arg1）表达，抑制M1型标记物（CD86、iNOS）。
猪链球菌胞外囊泡通过靶向STING通路过度激活调控巨噬细胞极化
免疫共沉淀实验显示EVs可直接与STING蛋白结合。激光共聚焦显微镜观察发现荧光标记的EVs可被巨噬细胞内化并定位于细胞核周区域。在LPS刺激的巨噬细胞中，EVs处理可抑制STING-TBK1-IRF3磷酸化，并促进M2型极化；而使用STING抑制剂H151后，EVs的调控作用被消除，证实EVs通过靶向STING蛋白调控巨噬细胞极化平衡。
讨论与结论
本研究首次揭示了耐寒动物民猪肠道菌群来源的EVs通过调控STING通路维持肠道免疫稳态的新机制：猪链球菌衍生的EVs携带环二核苷酸类似物，直接结合STING蛋白，抑制其过度激活，进而促进巨噬细胞向M2抗炎表型极化，缓解低温应激下的肠道炎症。该发现不仅阐明了微生物-宿主互作的新途径，也为开发基于微生物EVs的炎症性肠病治疗策略提供了理论依据。
