《iScience》：Agnostic capture of pathogens for the detection and diagnostics of emerging threats
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这篇综述系统评述了病原体不可知检测技术在新发传染病防控中的前沿进展。文章聚焦测序（如宏基因组测序）和光谱（如多波长光谱）两大互补技术，强调其无需预先设计探针即可广谱识别未知病原体的优势。作者指出，单一技术创新不足以应对突发疫情，需同步构建标准化数据整合框架与人工智能就绪资源库，通过环境（如废水）与临床样本的多维监测，最终建立从早期预警到精准诊断的全链条响应体系。
引言：新发病原体的持续挑战
新型冠状病毒（SARS-CoV-2）、拉沙热、马尔堡病毒、猴痘（mpox）及禽流感等疫情的频发，凸显全球对新发病原体快速检测与诊断技术的迫切需求。当前主流检测方法（如PCR和抗体检测）虽具有高特异性，但属于“靶向检测”，需针对每种新病原体重新设计探针，延误响应时间。因此，发展“不可知检测”（Agnostic Detection）技术——即无需预先了解病原体特征即可实现广谱识别——成为提升生物安全与公共卫生应对能力的关键。
迈向不可知检测框架
不可知检测的核心在于通过环境样本（如废水、气溶胶）和临床样本（如唾液、血液）的多源监测，捕获病原体或其生物标志物（核酸、蛋白质、代谢物等）。样本处理需兼顾多种生物分子特征，例如通过超滤、亲和富集等方法同步提取核酸与蛋白，避免单一提取流程导致信息丢失。整合多维度数据的标准化工作流，将为人工智能（AI）和机器学习（ML）模型训练提供基础，加速未来威胁的预测与响应。
核酸基础的不可知检测
富集与测序技术
宏基因组测序（Metagenomic Sequencing）是目前最成熟的不可知检测方法，可无偏倚地分析样本中全部微生物的基因组信息。短读长测序（如Illumina平台）准确性高，适用于变异追踪；长读长测序（如牛津纳米孔技术ONT）则能直接获得完整基因组，更利于新病原体发现。为提高低丰度病原体的检测灵敏度，常需结合探针捕获富集（如Twist Viral Panel）或宿主DNA去除技术（如rRNA耗竭）。
靶向与半不可知方法
尽管传统PCR为靶向技术，但广谱探针（如泛病毒PCR）或生物信息学工具（如FEVER平台）可扩展其检测范围，实现“半不可知”筛查。环介导等温扩增（LAMP）与CRISPR技术（如SHERLOCK）联用，进一步提升了现场检测的便捷性。
生物信息学分析
测序数据的解析依赖数据库（如GenBank、BV-BRC）和机器学习算法。通过平均核苷酸一致性（ANI）或病原性预测模型（如PathogenFinder），可识别未知序列的潜在风险，但数据库完整性与复杂样本中病原体与共生微生物的区分仍是挑战。
光谱基础的不可知检测
光谱技术通过物质与电磁波的相互作用获取生物分子振动或吸收特征，无需试剂即可非破坏性分析样本。多波长光谱（Multi-wavelength Spectroscopy）整合紫外至红外波段信息，可同时检测核酸、蛋白质、脂质等多元标志物。例如，近红外光谱（NIR）与机器学习结合，已在3秒内实现唾液样本中SARS-CoV-2的快速诊断。
数据解析与标准化瓶颈
光谱数据的复杂性要求先进的预处理（如基线校正、导数计算）和AI模型（如随机森林、深度学习）进行模式识别。然而，当前缺乏标准化光谱数据库（如病原体在废水中的特征谱图），仪器间差异也阻碍技术推广。建立跨平台数据格式与大规模训练集是推动光谱技术落地的前提。
结论：整合路径与未来方向
不可知检测技术通过测序与光谱的互补，构建了从环境监测到临床诊断的全链条防控体系。其成功依赖三大支柱：
- 1.
技术创新：提升测序灵敏度与光谱便携性，发展实时分析设备；
- 2.
数据架构：构建标准化、可共享的AI就绪数据库，支持跨平台模型训练；
- 3.
响应框架：建立从预警到决策的集成工作流，覆盖空气、水体、临床等多源样本。
未来，通过国内外的协同攻关与资源整合，不可知检测技术有望在突发疫情中实现“左移”响应，显著降低全球疾病负担。
