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本综述系统阐述了衰老过程中肝脏免疫细胞的功能重塑及其在全身性炎症（inflammaging）中的核心作用。文章深入分析了肝脏巨噬细胞（Kupffer cells）、树突状细胞（DCs）、自然杀伤细胞（NK cells）、T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肝窦内皮细胞（LSECs）和肝细胞等非经典免疫细胞在衰老过程中的动态变化，揭示了衰老相关三级淋巴样结构（ATLAS）和纤维化微环境作为促炎信号枢纽的病理意义，为理解老年免疫失调提供了新的肝脏中心视角。
1. 肝脏的免疫作用
肝脏是一个重要的免疫器官，含有大量常驻免疫细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、先天样T细胞、先天免疫细胞（ILCs）、常规树突状细胞（cDCs）和肝脏特异性巨噬细胞。肝脏巨噬细胞至少包括三个亚群：位于肝窦腔内的库普弗细胞（KCs，最丰富的组织常驻巨噬细胞）、肝被膜下巨噬细胞（LCMs）和门管区巨噬细胞。这些免疫细胞与非经典免疫细胞（如肝窦内皮细胞LSECs、肝星状细胞HSCs和肝细胞）整合在一起。肝脏独特的解剖位置使其暴露于来自肠道和脾脏的抗原流，其微环境中富含免疫抑制性细胞因子（如IL-10和TGFβ），有助于维持外周免疫耐受。随着年龄增长，胸腺萎缩导致中枢耐受减弱，肝脏在调节外周免疫耐受中的作用愈发突出。
2. 衰老肝脏中的免疫细胞浸润
年轻健康的肝脏在无感染时炎症和免疫细胞浸润极少，而衰老肝脏则出现多样化的浸润模式。衰老相关三级淋巴样结构（ATLAS）在老年肝脏中更为普遍，这些结构富含衰老相关T细胞（SATs）、年龄相关B细胞（ABCs）和淋巴组织成纤维细胞，并与肝脏假性淋巴瘤和纤维化微环境存在重叠。这些微环境富含衰老的成纤维细胞、内皮细胞和耗竭的CD8+T细胞，并表达胶原以及IL-6、CXCL12、CCL2等趋化因子，成为促炎和促纤维化信号的中心枢纽。
3. 衰老肝脏的转录组学研究
转录组学分析一致显示，衰老肝脏中炎症细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNFα）和相关免疫通路基因表达上调。单细胞转录组研究揭示了不同肝细胞类型在衰老过程中的比例变化，例如，小鼠肝脏中中性粒细胞、单核来源巨噬细胞（MoMF）和B细胞增加，而NK细胞、NKT细胞和浆细胞样树突状细胞（pDC）减少。衰老肝细胞表现出最显著的变化，包括补体激活、胆固醇生物合成和细胞衰老的诱导。这些变化共同导致了慢性的免疫功能障碍。
4. 肝脏免疫细胞与衰老
4.1. 肝脏巨噬细胞
库普弗细胞（KCs）是体内最大的组织巨噬细胞群，定位于肝窦内，不断暴露于肠道来源的抗原。关于衰老对KCs数量的影响研究结果不一，但普遍观察到其向促炎（M1）表型转变，以及单核来源巨噬细胞增多。IL-6是炎症衰老的关键生物标志物，其表达在衰老KCs和衰老肝细胞（通过衰老相关分泌表型SASP）中均增加。需要指出的是，肝脏巨噬细胞具有显著的异质性，包括不同发育起源和定位的亚群，这增加了分析的复杂性。
4.2. 树突状细胞
树突状细胞（DCs）是专业的抗原呈递细胞。肝脏中的常规DC（cDC）主要富集在门管区和中央静脉周围的血管间质微环境中。传统观点认为肝脏DC是不成熟的，具有致耐受性，但新证据挑战了这一模型，表明肝内cDC1s能够在原位被许可，从而优化CD8+T细胞的免疫反应。衰老对肝脏DCs影响的研究有限，但已有报道显示衰老小鼠肝脏淋巴簇和纤维化微环境中的cDCs数量增加且共刺激分子表达升高，这可能有利于促炎环境。
4.3. NK细胞
自然杀伤细胞（NK cells）在先天免疫和清除衰老细胞中起关键作用。衰老导致肝脏组织驻留NK细胞频率显著降低，这些细胞表现出衰老、耗竭、胆固醇积累和线粒体功能障碍的迹象。肝脏NK细胞清除衰老细胞功能的下降，可能促进了衰老细胞和耗竭T细胞的积累，从而加剧慢性炎症。
4.4. T淋巴细胞
衰老引起T淋巴细胞组成和功能的显著变化，包括初始T细胞减少、记忆和衰老T细胞积累、T细胞受体（TCR）库多样性降低。在衰老肝脏中，调节性T细胞（Tregs）数量和抑制活性增加，可能抑制自身免疫但助长炎症衰老。同时，衰老相关T细胞（SATs）在纤维化微环境中积累。肝窦内皮细胞（LSECs）的伪毛细血管化和肝细胞衰老可能损害组织循环T细胞的免疫监视和清除。
4.5. B淋巴细胞
衰老伴随B细胞数量系统性减少和功能受损。然而，单细胞转录组学显示衰老肝脏中B细胞比例反而增加，表现为向记忆B细胞和年龄相关B细胞（ABCs）的转变。ABCs具有促炎表型，分泌TNF-α和IFN-γ，并可能分化为浆细胞，从而将肝脏B细胞区室转向炎症状态。
4.6. 肝窦内皮细胞（LSECs）
LSECs是肝窦内特化的内皮细胞，具有窗孔结构，便于血液与肝细胞之间的物质交换和免疫细胞接触。衰老导致LSECs发生伪毛细血管化，即窗孔数量减少和尺寸变小，基底膜形成，以及内吞能力下降（如stabilin-1/2表达减少）。这些变化形成了一个物理屏障，可能损害T细胞与肝细胞的接触以及免疫细胞的清除，从而影响肝脏的免疫耐受和监视功能。
4.7. 肝细胞
肝细胞是急性期反应物（如C反应蛋白CRP）的主要生产者，其合成受KCs等分泌的IL-6等细胞因子诱导。肝细胞还能在某些条件下作为抗原呈递细胞，通过MHC I分子向T细胞呈递抗原，并通过诱导凋亡或胞啃作用（enclysis）清除Tregs等免疫细胞，发挥免疫调节作用。衰老肝细胞通过SASP产生大量促炎因子，同时LSECs的伪毛细血管化可能阻碍了肝细胞对组织相邻T细胞的清除，共同破坏了免疫稳态。
5. 结论
5.1. 免疫衰老
肝脏免疫衰老的特征是肝脏驻留NK细胞频率和功能下降、LSECs伪毛细血管化形成物理屏障、T细胞区室向耗竭表型（如SATs）转变，以及B细胞向ABCs倾斜。这些变化共同导致肝脏免疫应答能力下降。
5.2. 炎症衰老
衰老肝脏中普遍存在炎症通路和促炎细胞因子（如IL-6）的上调。衰老相关三级淋巴样结构（ATLAS）和纤维化微环境作为促炎和促纤维化信号的枢纽，富含衰老细胞和炎性介质，与KCs、衰老肝细胞等共同驱动了慢性低度炎症状态，即炎症衰老。
5.3. 结束语
衰老通过免疫衰老和炎症衰老这两个相互关联的过程改变肝脏的免疫功能。肝脏独特的免疫景观，包括其各种免疫细胞和非经典免疫细胞，在维持全身免疫平衡中至关重要。年龄相关的肝脏结构重塑（如ATLAS形成）和免疫细胞功能失调，共同推动了肝脏从一个外周免疫耐受场所向免疫衰老和炎症衰老核心驱动者的转变。将观察到的淋巴样聚集统一概念化为ATLAS，为未来研究衰老肝脏免疫失调的机制提供了一个整合性的框架。
