AD是最常见的痴呆症类型，在全球老龄化社会中构成了一个严重且日益加剧的公共卫生危机。几十年来，理解和治疗AD的主要理论是淀粉样蛋白级联假说，该假说认为Aβ肽的积累是导致AD的中心性致病事件（Amakiri等人，2019；P. H. Reddy，2005）。尽管这一理论具有重要意义，但针对Aβ的临床试验多次失败，未能阻止认知能力下降，这迫使我们重新审视这一观点。现在越来越认为AD不是一种单一的、线性的疾病，而是一种复杂的、多因素引起的老年大脑疾病，与衰老的基本生物学过程紧密相关（De Strooper & Karran，2016；P. H. Reddy，2005；Sehar等人，2022）。衰老无疑是AD的最大风险因素，这种疾病可以被视为大脑衰老的加速或适应性不良的表现。
衰老过程导致了一个脆弱的生物学环境，其特征是基因组不稳定、线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损、细胞衰老以及慢性低度炎症，通常称为“炎症老化”。这种环境不仅促进了典型的AD病理学特征——Aβ斑块和过度磷酸化的tau（p-tau）形成的神经纤维缠结的出现，还决定了这些病理的毒性（Pradeepkiran, Baig, Islam等人，2024；Rajmohan & Reddy，2017）。与年龄相关的蛋白质稳态丧失、伴随分泌表型的细胞衰老（SASP）、血管衰老以及血脑屏障功能障碍共同为AD创造了易感的基础。这些衰老的标志不仅降低了神经元的固有韧性，还直接促进了Aβ和tau病理的积累和毒性，同时加剧了神经炎症。因此，有效的AD治疗策略必须基于纠正这些与衰老相关的紊乱（Kritsilis等人，2018；Musi等人，2018）。在这种年龄相关受损的环境中，神经元和胶质细胞面临着多种压力，这些压力共同激活了不同的、但相互关联的调控细胞死亡（RCD）途径。这些RCD方式远非被动的结果，而是神经退行的主动驱动因素，导致突触丧失、神经元死亡和认知缺陷的不断进展。
其中，铁死亡是一种依赖于铁的RCD形式，由致命的脂质过氧化驱动，在AD中起到了连接大脑铁积累、氧化应激和神经退行的关键作用（Alrouji等人，2024；P. Lei等人，2025；Nguyen等人，2025；Y. Wang, Wu等人，2023）。与年龄相关的铁稳态紊乱，加上神经炎症的加剧，促进了Fenton反应，产生活性氧（ROS），这些ROS会过氧化神经元膜中的多不饱和脂肪酸，导致膜破裂和细胞死亡。关键的防御系统，如谷胱甘肽/GPX4通路，在AD中常常受损，增加了神经元对铁死亡的敏感性（Tuo等人，2026；Y. Wang, Wu等人，2023）。同时，经典的程序性细胞死亡——凋亡，在AD中通过内在（线粒体）和外在（死亡受体）途径被广泛激活（Kumari等人，2023）。氧化应激、Aβ寡聚体和p-tau诱导线粒体外膜通透性增加、细胞色素c释放和caspase激活，执行有序的细胞破坏。此外，高度炎症性的焦亡在AD发病机制中也变得突出（K. Wu等人，2023）。像Aβ和p-tau这样的病理聚集体作为损伤相关分子模式（DAMPs），激活小胶质细胞和星形胶质细胞中的模式识别受体和NLRP3炎性体（H. Ma等人，2025），导致caspase-1介导的gasdermin D（GSDMD）切割，形成质膜孔，导致溶细胞死亡和强效促炎细胞因子（如IL-1β、IL-18）的释放，从而形成焦亡和神经炎症的恶性循环。最后，自噬这一重要的细胞清除途径的紊乱也起着双重作用（P. H. Reddy & Oliver，2019）。虽然功能性自噬对于降解Aβ和p-tau至关重要，但其功能障碍——在衰老和AD中很常见——会导致这些蛋白质和受损细胞器（如线粒体）的毒性积累（Z. Deng等人，2022；Singh等人，2026；Z. Zhang等人，2021）。这种自噬失败不仅直接促进了病理过程，还加剧了氧化应激和炎症，使细胞更容易受到其他RCD方式的影响。
衰老、氧化应激、神经炎症与这些多样的RCD途径之间的相互作用突显了AD发病机制的复杂性。这种复杂性也突显了单一靶点治疗方法的局限性。因此，迫切需要能够同时增强细胞对多种病理损伤的内源性防御机制的策略。在这方面，转录因子核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）及其下游靶标血红素加氧酶-1（HO-1）已成为一个极其重要的主要调节轴（George等人，2022；Scheltens等人，2021）。
Nrf2/HO-1通路在维持细胞氧化还原稳态和整合应激反应中起着核心作用（George等人，2022）。在基础条件下，Nrf2被其抑制剂Keap1隔离在细胞质中，并通过泛素介导的降解途径被清除。在氧化或亲电应激下，Nrf2稳定下来，转移到细胞核中，并结合抗氧化应答元件（ARE），驱动一系列细胞保护基因的转录。HO-1是由Nrf2诱导的关键酶，它催化前氧化剂血红素降解为胆绿素（随后转化为胆红素）、一氧化碳（CO）和游离铁，这些产物共同发挥强大的抗氧化、抗炎、抗凋亡和细胞保护作用。Nrf2/HO-1通路的激活通过上调谷胱甘肽合成、清除ROS、抑制促炎信号（如NF-κB）、调节铁代谢以及促进受损蛋白质和细胞器的清除来增强细胞的韧性。
值得注意的是，Nrf2/HO-1通路的活性在衰老的大脑和AD中通常会减弱，使得神经元更容易受到导致铁死亡、凋亡、焦亡和自噬功能障碍的压力。因此，药理激活这一内源性防御系统是一种非常有前景的多靶点治疗策略。越来越多的临床前证据表明，各种天然化合物（如黄酮类、萜类、多酚）、合成分子（如二甲基富马酸）和其他物质可以激活Nrf2/HO-1通路（Adi Pradeepkiran等人，2019；Ogunmokun等人，2021；A. P. Reddy & Reddy，2017；Y. Wang, Lv等人，2023；K. Yang等人，2023）。这种激活已被证明可以在AD模型中提供神经保护，通过同时抑制脂质过氧化和铁死亡、阻断NLRP3炎性体激活和焦亡以及恢复功能性自噬来实现。
本综述旨在全面阐述铁死亡、凋亡、焦亡和自噬紊乱在AD发病机制中的复杂作用，特别强调它们与年龄相关氧化应激的相互作用。随后，我们将详细分析Nrf2/HO-1信号通路作为细胞防御的核心调节器，阐明其在对抗这些有害过程中的具体机制。最后，我们将综合当前的药物干预措施——分类和讨论各种生物活性化合物和药物——这些药物主要通过激活Nrf2/HO-1通路来发挥其对AD的治疗效果，从而突出在这种毁灭性疾病中的多靶点神经保护策略。
