《Behavioural Brain Research》：Transcriptomic integration nominates
FOXN2 as a candidate schizophrenia risk gene
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精神分裂症遗传机制与肠道-脑轴关联研究通过跨组织转录组分析筛选出5个共收敛易感基因，重点基因FOXN2在患者血液中显著低表达，并与肠道微生物代谢通路存在孟德尔随机化证据。
凌宇|简晨|杜珊珊|龙青|郭泽毅|刘一琳|秦富毅|王梦雪|罗饶翔|张云桥|曾勇|滕兆伟
中国昆明医科大学第二附属医院云南省神经与精神疾病研究重点实验室
摘要
背景
精神分裂症（SCZ）日益被认为是一种复杂的系统性疾病，涉及中枢神经系统与周围生物过程之间的相互作用。越来越多的证据表明，肠道-大脑轴的失调与SCZ的病理生理学有关；然而，将精神分裂症易感性与肠道相关生物途径联系起来的遗传机制仍不甚明了，尤其是在不同组织中确定致病基因的优先级方面。
方法
为了解决这一难题，我们使用FUSION技术在五个与脑-肠相互作用相关的组织（包括海马体、额叶皮质（BA9）、横结肠、乙状结肠和全血）进行了跨组织转录组关联研究（TWAS）。基于精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium）和IEU Open GWAS项目的精神分裂症全基因组关联研究（GWAS）汇总统计结果，通过MAGMA基因分析进一步确定了候选基因。我们结合了基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）和贝叶斯共定位（PP.H4 > 0.75）的方法对候选基因进行了筛选。随后，通过RT-qPCR技术检测了19名精神分裂症患者和21名健康对照组的外周血样本中这些候选基因的表达情况。最后，进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以探讨这些候选基因与205条肠道微生物代谢途径之间的潜在关联。
结果
TWAS、MAGMA和SMR的跨组织整合分析确定了五个与精神分裂症易感性相关的基因：TVP23B、NSUN2、RPL12、FOXN2和THAP5。贝叶斯共定位分析显示FOXN2是最有力的候选基因（PP.H4 = 0.995）。RT-qPCR分析显示，精神分裂症患者的外周血中FOXN2表达显著低于健康对照组（平均值±标准差：0.72±0.64 vs. 1.13±0.42；t = 2.34，P = 0.02）。在双样本MR分析中，经过假发现率校正后，FOXN2的表达与10条肠道微生物代谢途径存在显著关联，这表明精神分裂症风险基因可能与肠道微生物代谢过程有关。
局限性
本研究依赖于顺式eQTL基础的转录组整合，并假设共定位分析中存在单一的致病变异。可用的MR工具数量有限，临床验证样本量也较小，且未完全排除残余混杂因素。此外，GWAS和eQTL数据集主要来自欧洲血统的人群，这可能限制了结果的普遍性。因此，FOXN2与肠道微生物代谢途径之间的关联应被视为探索性的，需要进一步的功能验证。
结论
我们的研究结果表明FOXN2可能参与了精神分裂症的遗传机制，并可能与肠道-大脑轴相关的代谢途径有关。这些结果为未来的实验研究提供了基础，以阐明这一关联的生物学机制。
引言
精神分裂症是一种严重的精神疾病，给社会和经济带来了巨大负担[1]。尽管精神分裂症的核心症状表现为精神和认知功能的异常，但越来越多的研究表明，它涉及多系统的生物变化，包括神经系统[2]、免疫系统[3]、代谢系统[5]等。精神分裂症主要是一种神经元功能障碍的疾病，但这并不意味着其病理仅限于特定的脑区[6]。肠道微生物群与大脑之间的双向通信被称为“肠道-大脑轴”，它与神经元发育、大脑功能、认知调节和衰老有关[7]。微生物群和中枢神经系统可能通过微生物群-肠道-大脑（MGB）轴进行交流，该轴涉及多种途径，包括免疫反应、迷走神经、肠神经系统以及微生物群衍生的分子或代谢物[8]。越来越多的证据表明，细菌产生的代谢物（如短链脂肪酸、神经递质及其前体）通过血液影响大脑中的相关代谢物水平，从而调节大脑功能和认知能力[9]，[10]。这表明肠道微生物群的变化可能在精神分裂症的病理生理学中起重要作用。研究表明，精神分裂症患者肠道中的兼性厌氧菌数量增加，短链脂肪酸和色氨酸的代谢异常，以及多种神经递质（包括谷氨酸、GABA、多巴胺和血清素）的合成途径也发生了改变[11]。肠道中的神经递质合成途径可能直接或间接影响大脑中的神经元活动、精神症状和认知功能[12]，[13]，[14]，[15]。将未经治疗的精神分裂症患者的肠道微生物群移植到无菌小鼠体内会导致各种行为障碍，并伴随神经传递的变化[15]。动物模型也支持肠道微生物群与精神分裂症之间的密切关联[16]。在精神疾病的小鼠模型中，β-变形菌属细菌的数量增加，这些细菌与人类肠道通透性和慢性肠道炎症的增加密切相关。这可能通过MGB轴影响心理健康或大脑发育[17]，[18]。微生物通过微生物群-肠道-大脑轴在代谢系统、外周免疫系统和中枢神经系统之间进行交流，并可能在精神分裂症相关的生物过程中发挥作用。移植了精神分裂症患者肠道微生物群的小鼠表现出学习能力和记忆能力的受损，这与供体的情况相似。这些小鼠的前额叶皮质和海马区中的色氨酸和血清素水平较低，而多巴胺和血清素水平较高[19]。
在多个组织中差异表达的基因可能代表更可靠的生物学信号，因为它们在各种组织中表现出一致的表达差异，减少了组织特异性噪声的干扰。跨组织基因表达分析可以揭示在多个组织中共同调控的基因网络[20]。海马体和额叶皮质是与精神分裂症病理生理学主要相关的大脑区域[21]。肠道-大脑轴不仅涉及中枢神经系统与肠道之间的通信，还包括血液中信号分子的传递。精神分裂症中差异表达的基因可能是肠道或循环因素的原因或结果。
我们基于GWAS数据集和海马体、额叶皮质BA9、横结肠、乙状结肠及全血中的基因表达，进行了组织特异性的TWAS和SMR分析。TWAS和SMR方法可以互补使用，前者侧重于发现与疾病相关的基因表达变化，后者侧重于验证这些变化的因果关系。随后，我们重新评估了TWAS和SMR识别的风险基因，并通过共定位分析进一步确定了与精神分裂症相关的基因。这些基因随后接受了双样本孟德尔随机化分析，以评估它们与肠道微生物代谢途径的关联。然而，这种方法隐含地假设了组织间的某种调控一致性，可能会忽略主要在特定脑区或参与肠道-大脑轴的外周组织中起作用的组织特异性易感基因。认识到这种权衡，我们采用了跨组织策略来突出那些有共识支持的基因，同时承认可能无法捕获额外的组织特异性风险基因。
目前仅有少数研究系统地整合了跨组织TWAS、SMR、共定位分析和基于微生物组途径的MR，以研究精神分裂症的易感基因。本研究的目的是整合多组织转录组证据，以优先确定精神分裂症的候选易感基因，并探索其与肠道-大脑轴相关途径的潜在联系。
章节片段
TWAS识别与SCZ相关的风险基因
利用GWAS汇总数据并经过FDR校正后，TWAS在海马体、额叶皮质BA9、横结肠、乙状结肠和全血中识别出显著基因（FDR < 0.05），分别有907、919、985、928和938个基因（表S1）。为了识别最具代表性的基因，我们对不同组织中的基因进行了重叠分析，发现了89个在五个组织中均有显著TWAS关联的精神分裂症易感基因。文氏图（图1）显示了...
讨论
仅限于单一组织的分析可能无法捕捉到精神分裂症等复杂精神疾病背后的系统生物学过程。为了解决这一局限性，我们采用了多组织、整合框架，优先确定大脑、肠道相关组织和外周血中的精神分裂症易感基因。通过结合TWAS、MAGMA和SMR分析，我们确定了五个趋同的候选基因（TVP23B、NSUN2、RPL12、FOXN2和THAP5），其中FOXN2...
结论
结合TWAS、MAGMA和SMR证据的整合分析用于确定与精神分裂症相关的易感基因。确定了五个跨组织的候选基因，共定位分析显示FOXN2是主要的候选基因。孟德尔随机化进一步表明FOXN2可能与几种肠道微生物代谢途径相关，表明其与肠道-大脑轴相关过程可能存在联系。这些发现提供了探索性的见解，有助于提出假设。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：NO.82260276）、云南省教育厅肠道微生物群移植工程研究中心（2024JYTGCYJZX）、云南省神经精神疾病重点实验室（202449CE340017）以及昆明医科大学2025年度学位和研究生教育创新基金（项目编号：NO.2025B013）的财政支持。
CRediT作者贡献声明
龙青：正式分析、数据管理。郭泽毅：数据管理。刘一琳：数据管理。秦富毅：数据管理。曾勇：撰写-审稿与编辑。滕兆伟：撰写-审稿与编辑、资金获取。凌宇：撰写-初稿、正式分析。简晨：数据管理。杜珊珊：数据管理。王梦雪：数据管理。罗饶翔：数据管理。张云桥：数据管理。
CRediT作者贡献声明
LY、JC、QL、YLL、FYQ、SSD和MXW完全掌握了数据，并对其准确性和完整性负责。LY和ZWT完成了概念形成和研究设计。YL、QL、YQZ、LYL、MXW、RXL、JC和LY参与了数据选择和数据分析或解释。LY和JC起草了手稿。ZWT对手稿进行了重要的内容修订。YL、QL、LYL、ZYG和JC参与了统计分析。ZWT和YZ在数据...
