《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Olfactory inputs to appetite neurons in the hypothalamus
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本综述系统揭示了嗅觉信号通过不同嗅皮层区域间接传递至下丘脑弓状核内促进食欲的AgRP神经元与抑制食欲的POMC神经元的差异化通路。研究通过多突触病毒追踪技术发现两类神经元接收来自部分重叠但 distinct 的嗅皮层输入，并利用单细胞转录组学鉴定了AgRP神经元中差异表达的神经调质受体及其上游配体分布，为理解气味对食欲的精细调控提供了多层次的神经环路与分子机制基础。
嗅觉输入至下丘脑食欲神经元的神经通路
研究背景
食欲与摄食行为的调控对动物生存至关重要。下丘脑弓状核（ARC）中存在功能拮抗的两类食欲相关神经元：促进食欲的阿黑皮素原相关肽（AgRP）神经元和抑制食欲的阿片黑素细胞皮质激素（POMC）神经元。嗅觉对食欲有显著影响，但嗅觉信号如何传递至这些食欲神经元的神经通路此前尚不明确。
食欲神经元接收来自嗅皮层的间接输入
为探究高阶嗅觉区域是否向AgRP和POMC神经元提供输入，研究采用Cre依赖性的伪狂犬病毒PRVB177进行多突触逆行追踪。病毒注射至AgRP-Cre或POMC-Cre小鼠的ARC核团后，通过免疫染色检测上游感染神经元。
结果显示，在感染后第4天（d4pi），AgRP和POMC神经元均接收来自嗅皮层（OC）的间接输入，但输入的嗅皮层区域存在差异。AgRP神经元的上游神经元分布于嗅结节（OT）、后外侧皮质杏仁核（PLCo）和后部梨状皮质（pPir）；而POMC神经元的上游神经元则位于外侧内嗅皮质（LEnt）、前皮质核（ACo）和pPir。这表明pPir是唯一向两类神经元均提供输入的OC区域，而OT和PLCo特异性输入AgRP神经元，ACo和LEnt特异性输入POMC神经元，提示二者处理不同的嗅觉信息集。
研究还发现，接收来自犁鼻器（VNO）社交线索信号的“犁鼻器杏仁核”（VA）区域，包括内侧杏仁核（MEA）和后内侧皮质杏仁核（PMCo），也存在向上游食欲神经元的输入，暗示社交线索可能影响食欲。
食欲神经元接收来自多个脑区的更直接输入
在感染后第3天（d3pi），研究鉴定出更直接上游的神经元（可能为单突触前神经元）。AgRP神经元的上游神经元分布于12个非嗅觉脑区，主要集中在下丘脑，如腹内侧下丘脑（VMH）和背内侧下丘脑（DMH）。POMC神经元的上游神经元则分布于16个非嗅觉脑区，同样以下丘脑为主。这些区域可能作为中继站，将嗅皮层的信号传递至食欲神经元。
AgRP神经元表达多样化的神经调质受体
为探索传递嗅觉信号的分子机制，研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了AgRP神经元表达的受体。从AgRP-Cre:Ai6小鼠ARC分离的单个AgRP神经元转录组显示，它们表达丰富的G蛋白偶联受体（GPCR），包括神经递质、生物胺和神经肽的受体，以及离子型受体（如谷氨酸和GABA受体）。平均每个AgRP神经元表达9种不同的GPCR，其中神经肽受体平均6种，且不同神经元间受体组合存在异质性。例如，Adcyap1r1受体在78%的神经元中表达，而Galr2仅见于6%的神经元。这些受体可能精细调控AgRP神经元对上游信号的响应。
AgRP神经元受体的配体定义上游神经元亚群
通过结合病毒追踪与RNA原位杂交（Receptor-Assisted Mapping of Upstream Neurons方法），研究检测了可能直接上游的PRV+神经元中7种神经肽配体的表达。结果显示，配体在上游神经元中的分布具有区域特异性。例如，促肾上腺皮质激素释放激素（Crh）仅见于室旁核（PVN）的PRV+神经元，而前强啡肽原（Pnoc）则在6个脑区的PRV+神经元中均有表达。在DMH、前下丘脑（AH）和VMH等区域，表达不同神经肽的PRV+神经元比例总和超过100%，提示单个上游神经元可能共表达多种神经肽。
讨论
本研究系统描绘了嗅觉信号差异性传递至AgRP和POMC食欲神经元的神经通路框架。研究发现二者接收来自部分重叠但 distinct 的嗅皮层输入，并鉴定了潜在的中继脑区及AgRP神经元中差异表达的受体-配体系统。这些发现不仅揭示了气味调控食欲的复杂环路基础，也为针对食欲失调相关疾病（如肥胖）的干预策略提供了潜在的分子靶点。
