《Bioorganic Chemistry》：Design-led synthesis and multidimensional evaluation of novel thiadiazoles as multitarget anti-Alzheimer agents: kinetics, DFT and in silico mapping
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新型硫二唑类Schiff碱衍生物（1-16）通过高效多步合成，经NMR和质谱表征，并评估其抗阿尔茨海默病及抗脲酶活性。化合物8和9对AChE、BChE和脲酶的IC50值分别为6.60±0.40、7.40±0.20、9.75±1.60及8.10±0.10、8.80±0.40、10.15±0.50 μM，抑制活性优于标准药物。分子对接和ADMET分析证实其药理潜力及稳定性。
肖艾布·汗（Shoaib Khan）| 泰亚雅巴·伊克巴尔（Tayyiaba Iqbal）| 伊贾兹·阿里（Ijaz Ali）| 卡西姆·萨克兰·阿巴斯（Kasim Sakran Abass）| 马赫尔·法塔拉（Maher Fathalla）| 埃曼·阿尔扎赫拉尼（Eman Alzahrani）| 纳西尔·乌德·丁（Nasir Ud Din）| 哈姆迪·卡什托（Hamdy Kashtoh）| 阿卜杜勒拉赫曼·阿尔梅希扎（Abdulrahman Almehizia）
巴基斯坦阿伯塔巴德科学技术大学（Abbottabad University of Science and Technology, AUST）化学系，阿伯塔巴德 22500
摘要
通过一种高效的多步骤方法合成了一系列基于噻二唑的席夫碱衍生物（1–16），并使用1H NMR、13C NMR和HREI-MS对其进行了表征。这些化合物的抗阿尔茨海默病和抗尿素酶活性进行了评估。其中，化合物8和9表现出最强的抑制作用，其IC??值分别为AChE 6.60 ± 0.40 μM、BChE 7.40 ± 0.20 μM、尿素酶 9.75 ± 1.60 μM和10.15 ± 0.50 μM。多奈哌齐（Donepezil）和硫脲（Thiourea）被用作标准抑制剂进行比较评估。分子对接和药效团建模支持了这些化合物的抑制潜力。ADMET分析证实了其良好的药物相似性和药代动力学特性，而DFT和分子动力学模拟验证了它们的稳定性和反应性。这些结果表明化合物8和9是进一步开发成治疗阿尔茨海默病和尿素酶相关疾病的多功能治疗剂的有希望的候选物。
引言
痴呆症分为多种亚类，其特征是认知功能严重受损，通常影响老年人。阿尔茨海默病（AD）是痴呆症中最常见的一种，占报告病例的60–70%，其特点是记忆力丧失[1]。AD的临床表现包括认知功能障碍、视觉感知困难以及空间问题。AD对心理状态的负面影响直接影响了日常生活，这些是AD引发的主要健康问题[2],[3]。阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是神经递质功能逐渐下降和β-淀粉样肽（Aβ）链代谢紊乱。多种因素导致了这一现象，包括氧化应激、炎症过程和tau蛋白的异常磷酸化。这些机制会导致神经元功能受损，在某些情况下甚至导致细胞死亡。目前市场上有多种药物通过抑制酶来治疗AD，这些药物旨在抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE），因为这两种酶是导致AD的主要原因[4],[5]。在大脑的突触间隙中，乙酰胆碱被AChE分解为胆碱（再生）和乙酸（破坏脑细胞），从而加剧了AD[6]。这会导致大脑某些区域（如皮质和海马体）中这种神经递质的缺乏，进而对认知功能产生负面影响，因为这些脑区对大多数心理功能至关重要[7]。
tau蛋白的积累通常形成神经纤维缠结（NFTs），以及β-淀粉样肽（Aβ）斑块的堆积，被认为是阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征[8]。tau蛋白聚集体被认为会干扰正常的细胞过程，导致神经元损伤，在某些情况下甚至导致细胞死亡[9],[10],[11]。仅针对单一酶的药物已被证明对治疗AD无效。因此，越来越需要能够作为多靶点配体（MTDLs）的药物，这类药物可以抑制参与胆碱能系统功能障碍的多种酶和途径，提供更全面的治疗方案[12]。
制药行业拥有许多含有杂环化合物的药物，因为它们具有可修饰的结构和强大的治疗活性[13]。一种高反应性的杂环环——噻二唑及其衍生物具有出色的生物活性[14],[15],[16],[17],[18]。噻二唑衍生物的治疗应用包括作为止痛剂，以及在治疗炎症和抗增殖方面的有效性[19],[20]。这些衍生物还对多种微生物病原体具有活性[21],[22]。为了治疗AD，医学研究人员进行了大量研究，以设计出安全有效的药物[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30],[31],[32],[33],[34],[35]。
另一种名为尿素酶的金属酶含有镍（Ni），以其催化性质而闻名。它通过尿素水解催化并增加氨的产生[36]。体内氨的产生增加会促进
幽门螺杆菌的繁殖[37]，这可能导致严重的健康问题，如胃癌、溃疡和消化性胃病[38],[39]。为了避免这些问题，使用了尿素酶抑制剂来减缓尿素酶的活性，从而减少尿素分解细菌感染[40]。为此，有机化学家设计了多种活性有机基团，发现噻二唑、三唑、半卡巴唑和席夫碱衍生物具有较好的抗尿素酶活性[41],[42],[43]。近年来，由于出色的抗尿素酶活性，多种药物得到了关注[40],[44],[45],[46],[47]。图1描述了先前报道的化合物与新化合物的比较分析。先前报道的含有噻二唑结构的化合物相比新化合物的活性较低。这些化合物的有效性归因于它们含有高反应性的取代基，这些取代基能与目标酶的氨基酸更有效地相互作用。分子对接研究探讨了这些化合物的不同结合方式。计算机模拟方法——分子对接用于预测小分子（配体）与大分子（蛋白质）结合时的优选取向。这种计算机分析提供了配体与蛋白质在不同距离下的结合相互作用见解[48],[49],[50],[51],[52]。
在这项研究中，我们设计并合成了新的基于噻二唑的席夫碱衍生物（1–16）。对这些化合物进行了体外和计算机模拟研究，评估了它们的抗阿尔茨海默病和抗尿素酶的生物活性。体外生物活性也通过计算机分子对接研究得到了验证。此外，还通过ADMET分析研究了这些有效化合物的药物潜力。
合成步骤
采用了一种多步骤高效的方法来合成基于噻二唑的席夫碱衍生物。首先，异硫氰酸苯和硫氢脲在加入碳酸钾的情况下发生反应。所有试剂在乙醇中混合并在回流条件下反应10小时，生成环化产物（II），即基于噻二唑的中间体（II）。收集到中间体后，带有不同取代基的苯酰溴与中间体（II）发生反应
一般信息
本研究所用的化学试剂均从美国Sigma Aldrich公司进口。化合物的表征使用Bruker AM仪器在500 MHz频率下进行NMR分析。NMR中观察到的信号分为单峰、双峰、三峰、四峰、多重峰和双峰对，偶联常数以Hz为单位表示。使用预涂层的硅胶TLC板确认反应完成情况。通过Buchi（M-560）仪器测定类似物的熔点
结论
本研究展示了一种高效的合成策略，用于开发具有双重抑制活性的基于噻二唑的席夫碱衍生物，可同时抑制胆碱酯酶和尿素酶。在合成的类似物中，化合物8和9表现出最强的抑制活性，其IC??值分别为AChE 6.60 ± 0.40 μM、BChE 7.40 ± 0.20 μM、尿素酶 9.75 ± 1.60 μM和10.15 ± 0.50 μM。分子对接研究证实了这些化合物的强抑制作用
CRediT作者贡献声明
肖艾布·汗（Shoaib Khan）：撰写——原始草稿、方法论、概念构思。
泰亚雅巴·伊克巴尔（Tayyiaba Iqbal）：可视化、验证、监督、软件操作。
伊贾兹·阿里（Ijaz Ali）：形式分析。
卡西姆·萨克兰·阿巴斯（Kasim Sakran Abass）：撰写——审稿与编辑、数据管理。
马赫尔·法塔拉（Maher Fathalla）：研究、形式分析。
埃曼·阿尔扎赫拉尼（Eman Alzahrani）：撰写——审稿与编辑。
纳西尔·乌德·丁（Nasir Ud Din）：形式分析。
哈姆迪·卡什托（Hamdy Kashtoh）：撰写——审稿与编辑、数据管理。
阿卜杜勒拉赫曼·阿尔梅希扎（Abdulrahman Almehizia）：撰写——审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
