综述：胎盘线索与先天性心脏病：一种建模方法

《Current Opinion in Physiology》：Placental Clues to Congenital Heart Disease: A Modeling Approach

先天性心脏病（CHD）是主要出生缺陷，现有筛查方法易遗漏。胎盘与胎儿心脏平行发育且共享分子通路，可能提供早期诊断窗口。研究通过成像、体外模型及多组学技术探索胎盘-心脏轴，以提升早期检测能力。

　　

阿什莉·S·霍华德（Ashley S. Howard）、塞琳娜·M·塔克（Selina M. Tucker）和凯拉·M·瓦尔伯格（Kaela M. Varberg）

堪萨斯大学医学中心细胞生物学与生理学系，堪萨斯城，KS 66160

先天性心脏病（CHD）仍然是最常见的出生缺陷，也是导致全球婴儿发病率和死亡率的主要原因之一。早期诊断可以改善治疗效果，然而目前的筛查方法在常规产前筛查中经常未能发现CHD。胎盘与胎儿心脏同步发育，并共享关键的分子通路，是一种尚未得到充分研究的诊断组织。本文重点介绍了将胎盘异常与CHD联系起来的临床、流行病学和机制学见解，并探讨了成像技术、体外模型和多组学方法如何帮助我们更好地理解胎盘-心脏轴的关系。利用这些工具将有助于更早地发现CHD，并为干预措施提供新的途径。

引言

先天性心脏病（CHD）是最常见的出生缺陷类型，影响着全球1%的活产婴儿[1]。尽管外科干预措施和产后护理有所改进，CHD仍然是胎儿/婴儿发病率和死亡率的重要原因[2, 3]。产前诊断CHD已被广泛认为具有益处，如果能够实现，可以改善临床结果[4, 5, 6, 7]。然而，在常规筛查（如床边超声检查）中检测到CHD仍然是一个相当大的挑战。由于常规筛查方法在检测心脏缺陷方面存在固有的局限性，许多病例直到妊娠晚期或出生后才被发现。因此，开发更敏感、更互补的工具以在妊娠早期筛查心脏缺陷是优化儿童健康结果的关键步骤。

产前诊断依赖于在大多数女性妊娠第二孕期进行的标准解剖扫描（SAS）中的心脏异常检测。几乎一半的CHD病例在SAS中被遗漏，导致诊断时间超过可能产生最大干预效果的关键窗口期。诊断延迟并非由于临床紧迫性的缺乏，而是由于技术限制和对疾病早期发育起源了解不足[8]。尽管基因筛查和子宫内成像技术有所进步，但目前的临床预后测试仍不足以实现对CHD胎儿的最佳干预。这些局限性凸显了一个根本性的挑战：当前的筛查范式基于心脏解剖结构的可视化。因此，迫切需要找到可靠的生物标志物，以便在结构异常出现之前进行检测，从而补充传统的超声检查方法。

一种尚未得到充分研究的改进心脏异常筛查的方法涉及胎盘——这种诊断组织与胎儿心脏同步发育，可能在结构异常可检测之前就显示出与CHD相关的早期分子变化。胎盘和胎儿心脏在早期胚胎发生过程中同时形成，并在整个妊娠期间保持血液动力学上的联系[9]。这两个血管器官还共享许多关键的发育通路和基因表达模式，这表明它们具有共同的发育起源[10]。虽然胎盘发育和心脏形成各自都已被广泛研究，但在整个妊娠期间同时研究这两个系统在技术上仍然具有挑战性。通过深入理解胎盘和心脏之间的动态相互作用（称为胎盘-心脏轴），我们可以获得宝贵的见解。

我们强调新兴技术和体外模型在揭示CHD相关的新胎盘特征和分子机制方面的潜力。检测在心脏畸形出现之前或同时出现的胎盘特征，可以为更早的产前CHD检测提供途径，并揭示新的预防和治疗途径。

临床、流行病学和机制学见解：将胎盘异常与CHD联系起来

临床观察表明，胎盘异常与CHD之间存在密切关联。胎盘和胎儿的发育依赖于母胎界面的正常建立，胎盘作为胎儿的营养和气体交换场所。人类具有绒毛膜胎盘，其中母体血液直接接触合胞滋养层屏障。这种接触发生在螺旋动脉形成之后，此时营养支持从组织滋养型转变为血液滋养型

模拟胎盘-心脏轴的新机会

大量证据支持胎盘与发育中的胎儿心脏之间的相互依赖性[9, 12, 30, 32, 33, 34]。在人类中，CHD常常伴随着分娩时发现的胎盘异常或与胎盘功能受损相关的产科并发症[35]。大多数体内研究结果是通过多普勒超声、胎儿MRI或产后胎盘组织病理学在妊娠后期获得的[36]。然而，对早期妊娠组织的研究和实验模型表明，胎盘-心脏之间的相互作用

体外模型开始捕捉胎盘发育的复杂性

体外胎盘建模在过去六十五年中不断发展。早期的模型利用绒毛膜癌组织或永生化技术来培养和维持胎盘细胞。随后出现了基于原代和多能干细胞的滋养层模型，并不断得到改进[39, 43]。在过去的十年中，人类滋养层干细胞（hTSC）和胎盘类器官模型的建立极大地提升了我们在体外研究胎盘功能的能力

多组学方法评估患者来源的体外模型

日益复杂的体外胎盘模型需要使用同样先进的分析方法。多组学方法能够捕捉患者来源的滋养层干细胞、类器官和组装体的复杂性。

转录组分析仍然是一个基础工具。单细胞和单核测序的最新进展增强了我们对母胎界面处存在的多种滋养层细胞亚型的理解[51, 60, 61, 62]。因此，

跨功能协作的重要性

当前的胎盘研究反映了通过综合科学方法解决CHD等复杂病理问题的协作和多学科努力。结合来自新兴体外模型、多组学分析和先进临床工具的信息，最有可能对患者产生实际影响。胎盘的目的不是取代现有的临床检测和评估方法，而是作为补充信息来源，以支持和

结论

早期检测和干预可以显著降低发病率、提高生存率，并改变CHD患者的生命轨迹。随着跨分子、成像、工程和计算领域的跨学科团队合作，我们处于独特的位置，能够改变临床观察结果和可行的治疗方法，重新定义CHD的检测和管理方式。

CRediT作者声明

A.S.H.、S.M.T.和K.M.V.起草并编辑了手稿。所有作者均批准了最终版本的手稿。

资金支持

该研究得到了堪萨斯大学（A.S.H.）的Madison和Lila Self研究生奖学金以及美国国立卫生研究院（NIH）的独立之路奖（R00HD107262）对K.M.V.的支持。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作时，作者使用了Microsoft Copilot进行编辑辅助。使用该工具后，作者根据需要审查和修改了内容，并对出版物的内容负全责。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢Children’s Mercy医学写作中心在稿件编辑方面的支持。图表使用BioRender生成。