《ESMO Open》：Tislelizumab plus bevacizumab and XELOX as first-line treatment of MSS/pMMR
RAS-mutant metastatic colorectal cancer (TACTIC CRC-02): a phase II study
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本研究针对免疫治疗耐药的MSS/pMMR RAS突变转移性结直肠癌患者，探索了替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及XELOX方案一线治疗的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率(ORR)达73.1%，中位无进展生存期(PFS)为9.6个月，且安全性可控。该研究为传统免疫"冷"肿瘤的转化治疗提供了新策略，具有重要临床意义。
在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现彻底改变了微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌(metastatic Colorectal Cancer, mCRC)的治疗格局。然而，这一幸运仅惠及约5%的患者，绝大多数(95%)患者表现为微卫星稳定/错配修复功能完整(MSS/pMMR)特征，这类肿瘤被称为免疫"冷"肿瘤，对单药免疫治疗几乎无应答，联合治疗的疗效也有限。
更令人困扰的是，在MSS/pMMR群体中，约40%的患者存在RAS突变，这类突变不仅与不良预后相关，还通过持续激活MAPK和NF-κB通路，深刻影响肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)，促进免疫逃逸和血管生成。传统上，RAS突变被视为负面预后因素，但最新研究表明，这些突变可能创造新的治疗脆弱性——它们能稳定PD-L1表达并损害干扰素介导的抗原呈递，可能形成对免疫检查点阻断敏感的状态。
正是基于这一科学假设，中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家肿瘤临床研究中心的科研团队开展了TACTIC CRC-02研究，探索替雷利珠单抗(tislelizumab，一种靶向程序性死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1, PD-1)的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体)联合标准XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案及贝伐珠单抗(bevacizumab)一线治疗MSS/pMMR RAS突变mCRC的疗效和安全性。
这项单中心、单臂、开放标签的II期试验招募了52例既往未治疗的不可切除MSS/pMMR RAS突变mCRC患者。治疗方案包括第1天静脉输注替雷利珠单抗(200mg)、贝伐珠单抗(7.5mg/kg)和奥沙利铂(130mg/m2)，同时在第1-14天口服卡培他滨(1000mg/m2，每日两次)，每21天为一个周期，最多进行8个诱导周期后进入维持治疗。
主要研究终点为客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)，即达到部分缓解(Partial Response, PR)或完全缓解(Complete Response, CR)的患者百分比。次要终点包括无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)、总生存期(Overall Survival, OS)和安全性。
关键技术方法包括：采用免疫组织化学检测错配修复蛋白表达状态，通过靶向二代测序分析RAS突变状态和肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden, TMB)，基于RECIST 1.1标准进行肿瘤评估，使用流式细胞术分析外周血免疫细胞亚群，所有统计分析使用R软件(版本4.4.3)完成。研究人群来自中国单中心，共52例患者纳入全分析集和安全性集。
疗效结果
在中位随访17.8个月时，研究达到主要终点。客观缓解率为73.1%(95% CI 61.1%-85.1%)，疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)高达98.1%。中位无进展生存期为9.6个月(95% CI 9.1-11.6个月)，总生存期尚未成熟。早期肿瘤缩小(Early Tumor Shrinkage, ETS)发生率为65.4%，中位反应深度(Depth of Response, DpR)为41.6%。10例患者成功实现无疾病证据(No Evidence of Disease, NED)，NED率为19.2%。
亚组和生物标志物分析
多变量分析显示，肝转移和≥3个转移器官是PFS的独立负面预后因素。不同RAS突变亚型呈现差异疗效：KRAS G13D突变患者客观缓解率最高(84.6%)，中位无进展生存期最长(12.8个月)。肿瘤突变负荷与疗效无显著相关性。探索性分析发现，基线CD3+CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+CD25+CD127-调节性T细胞比例较高与较好的客观缓解率相关，而CD3-CD56+自然杀伤(Natural Killer, NK)细胞比例较高与较差预后相关。
安全性和治疗暴露
治疗方案耐受性良好。任何级别的治疗相关不良事件(Treatment-Related Adverse Events, TRAEs)发生率为82.7%，3-4级治疗相关不良事件发生率为21.2%。最常见的3-4级治疗相关不良事件包括白细胞减少(9.6%)、腹泻(5.8%)和中性粒细胞减少(3.8%)。免疫相关不良事件(Immune-Related Adverse Events, irAEs)发生率较低，3-4级免疫相关不良事件仅1例(1.9%，免疫性肠炎)。无治疗相关死亡发生。奥沙利铂、卡培他滨、贝伐珠单抗和替雷利珠单抗的相对剂量强度分别为94.6%、92.45%、95.33%和100%，表明治疗依从性良好。
研究结论与讨论
TACTIC CRC-02研究证实，替雷利珠单抗联合XELOX和贝伐珠单抗一线治疗MSS/pMMR RAS突变转移性结直肠癌具有显著的抗肿瘤活性和可管理的安全性。73.1%的客观缓解率优于历史对照数据，为这一传统免疫治疗耐药人群提供了有前景的新策略。
值得注意的是，尽管客观缓解率令人鼓舞，但中位无进展生存期9.6个月与历史对照相比未显示出明显优势，这可能与研究人群中高比例肝转移(73.1%)和多器官转移有关。这表明即使初始肿瘤退缩显著，RAS突变的侵袭性生物学行为仍可能导致早期进展，凸显了肿瘤微环境的复杂性以及需要增强策略来维持长期免疫压力。
KRAS突变亚型的差异疗效为精准免疫治疗提供了新思路。G13D突变患者的最佳疗效与其相对较好的生物学行为一致，提示不同RAS突变亚型可能具有不同的免疫特征，未来或可指导个体化治疗决策。
安全性方面，该方案的不良事件谱与各单药已知毒性一致，且严重不良事件发生率低于FOLFOXIRI(5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康)为基础的治疗方案，表明XELOX/贝伐珠单抗骨架与免疫治疗联合具有较好的安全性特征。
本研究作为单臂II期试验，存在样本量有限、非随机设计等局限性，需要更大规模的III期随机试验验证。然而，其结果为MSS/pMMR RAS突变转移性结直肠癌的免疫联合治疗提供了有力证据，特别是为未来将新兴KRAS抑制剂与免疫治疗整合的个性化策略奠定了基础。
该研究发表于《ESMO Open》，不仅为临床实践提供了新选择，更深化了我们对RAS突变肿瘤免疫生物学特征的理解，推动了结直肠癌精准免疫治疗的发展。
