《European Journal of Surgical Oncology》：Preoperative Prediction of Perineural Invasion in Intrahepatic Cholangiocarcinoma with Interpretable Machine Learning based on MRI
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本研究基于Gd-EOB-DTPA增强MRI，开发了放射组学及深度学习（DL）模型预测肝内胆管癌（ICC）术前周围神经侵犯（PNI）。通过单期（动脉期、门静脉期等）及多期MRI数据，构建PNI-MambaNet等模型，结果显示DL模型在外部验证集AUC达0.844，优于放射组学模型，Grad-CAM可视化提示肿瘤边缘及周围区域是关键预测区域。
周晓琪|陈美成|徐丹阳|胡静|刘子伟|宋晨宇|唐咪咪|王继飞|陈玉英|罗艳姬|彭振鹏|冯世婷
中山大学第一附属医院放射科，中国广东省广州市510080
摘要
引言
本研究旨在利用MRI开发基于放射组学和深度学习（DL）的可解释模型，以术前预测肝内胆管癌（ICC）的神经周围侵犯（PNI）。
材料与方法
共纳入165例经病理学确诊的ICC患者，这些患者均接受了术前MRI检查。数据来自两个中心：中心1（训练集n=115例；验证集n=14例；内部测试集n=15例）；中心2（外部测试集n=21例）。使用Shukun AI平台和PNI-MambaNet构建了单相（增强前、动脉期、门静脉期、肝胆期[HBP]）和多相MRI的放射组学及DL模型。模型性能通过接收者操作特征曲线下面积（AUC）进行评估。梯度加权类激活映射（Grad-CAM）热图可视化了DL模型优先考虑的区域。
结果
两个中心的PNI阳性率分别为42.4%（61/144）和28.6%（6/21）。放射组学HBP模型在内部测试集中的AUC最高，而多相模型在外部测试集中表现最佳（内部测试集AUC分别为0.778和0.733；外部测试集分别为0.759和0.778）。在DL模型中，多相模型在内部测试集中的AUC最高，而HBP模型在外部测试集中表现最佳（AUC分别为0.926和0.856；多相模型分别为0.944和0.844）。在外部测试集中，DL模型的性能优于放射组学模型，Grad-CAM热图显示肿瘤边缘区域为关注区域。
结论
基于MRI的DL模型能够有效预测ICC中的PNI，其可视化结果增强了临床可解释性及潜在应用价值。
引言
肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝癌，占所有肝癌病例的20%[1]。过去40年中，ICC的发病率增加了140%[1]。然而，由于其侵袭性，5年总体生存率仅为约9%[2]。根治性切除仍是ICC的唯一治愈性且首选的治疗方法。不幸的是，大多数ICC患者在晚期才被诊断出来，仅有20%-30%的患者适合手术。即使接受了手术，肿瘤复发率也很高，5年内复发率高达50%-70%，5年生存率仅为25%-40%[3]。当前的研究致力于识别ICC的预后标志物[4]，这对改善患者预后至关重要。
神经周围侵犯（PNI）是恶性肿瘤转移的第五大途径[5]，可见于多种实体瘤，包括胰腺癌、胆管癌、头颈部癌和乳腺癌[6]。肿瘤细胞与神经纤维之间的信号传导和动态连接促进了肿瘤生长、转移和免疫逃逸[7, 8]。多项研究表明，PNI可能在肿瘤早期发展中起重要作用，并作为肿瘤进展的驱动因素，导致术后复发、疼痛和预后不良[9]。PNI也是ICC的一个强有力预后因素，会缩短总体生存时间和无复发生存时间[10, 11, 12]。最近的一项研究发现，PNI阳性的ICC容易发生免疫抑制性转移，但对辅助化疗反应良好[13]。因此，早期识别PNI阳性的ICC患者有助于制定具有扩大手术边缘的治疗策略或结合新辅助/辅助治疗，这对改善患者预后具有重要意义[14]。然而，ICC中PNI的确定依赖于对手术标本的全面病理评估，无法通过影像学或术中直接观察实现，这使得术前评估具有挑战性。
基于超声放射组学的非侵入性模型在预测ICC的PNI方面仅取得了中等效果[15]。由于图像质量的差异性，超声放射组学需要严格的标准化和大规模数据集来提高模型的稳健性和可扩展性。先前的研究表明，CT增强比和增强模式与PNI相关[16, 17]，但尚未建立直接的预测模型。为了解决放射科医生评估的主观性和不一致性问题，放射组学能够自动、高效地提取大量影像特征，从而量化肿瘤形状、强度和纹理[18]。这些定量影像特征具有作为预后或预测生物标志物的潜力，可提高医学领域的预测准确性[19, 20]。最近的一项多中心研究基于CT放射组学成功预测了ICC的PNI，但放射组学的生物学可解释性限制了其实用性和临床应用。深度学习在图像分割和分类方面优于传统放射组学模型，能够学习复杂模式，提高图像分析的准确性、效率和一致性[21]。目前，深度学习尚未应用于ICC的PNI预测。
机器学习模型的可解释性至关重要，特别是在医疗应用中，理解模型决策对于临床信任和采纳至关重要。然而，大多数现有研究缺乏这种可解释性，仅关注预测准确性而未解释模型得出结论的机制。为了提高深度学习模型的可解释性，梯度加权类激活映射（Grad-CAM）可以帮助可视化深度神经网络中的重点区域[22]。Gadoxetic酸（Gd-EOB-DTPA）增强MRI检查不仅在ICC的诊断和分期中起重要作用，还为评估肿瘤的生物学行为提供了关键信息[23, 24]。据我们所知，尚未深入探讨基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的放射组学和深度学习在ICC中非侵入性预测PNI的应用。本研究旨在开发和比较基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的放射组学和深度学习模型，以术前预测ICC的PNI。
材料与方法
本研究已获得医院伦理审查委员会的批准，由于研究的回顾性特征，伦理审查机构免除了书面知情同意的要求。
结果
最终纳入165例患者（平均年龄58.78岁±11.10岁；男性97例，女性68例）。机构I队列中PNI阳性的ICC比例为42.4%（61/144），机构II队列中为28.6%（5/21）。不同队列的临床信息见表1。
讨论
在本研究中，我们应用放射组学和深度学习模型基于单相和多相MRI开发了PNI预测模型。放射组和深度学习均能预测ICC中的PNI，并显示出良好的预测效果。多相深度学习模型在内部测试队列中的表现最佳，在外部测试队列中也表现良好。
PNI的精确生物学机制仍是研究的热点领域，尚未完全阐明。
结论
本研究成功建立了基于MRI的放射组学和深度学习模型，用于准确预测PNI阳性的ICC。在深度学习模型中，肿瘤边缘和肿瘤周围区域是预测PNI的最重要因素。可视化深度学习特征有助于直观理解深度特征与PNI之间的因果关系，从而提高深度学习模型的临床解释性。
利益冲突声明
作者确认与本文内容无关的任何利益冲突。
伦理批准和参与同意
该研究方案已获得中山大学第一附属医院的伦理审查委员会批准，免除了书面知情同意的要求，批准编号为[2023]345。所有研究方法均符合相关指南和规定。作者贡献
周晓琪：研究设计、数据采集、数据分析和解释、统计分析、手稿准备、手稿编辑、手稿审阅
陈美成：研究设计、数据采集、数据分析和解释、统计分析、手稿准备、手稿编辑、手稿审阅
徐丹阳：数据采集、数据分析和解释、手稿编辑
罗艳姬：概念构思、手稿编辑、手稿审阅
彭振鹏：
资金来源的作用
本研究获得了国家自然科学基金（资助编号：82471948、82271958、82472096）和广东省自然科学基金（资助编号：2024A1515012149、2024A1515011968、2023A1515011097、2023A1515011304）的资助。
资助
本研究获得了国家自然科学基金（资助编号：82471948、82271958、82472096）和广东省自然科学基金（资助编号：2024A1515012149、2024A1515011968、2023A1515011097、2023A1515011304）的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
