《Frontiers in Pharmacology》：Advancing ulcerative colitis therapy: a review of 5-ASA synergy with traditional Chinese medicine and natural bioactive compounds
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本综述系统阐述了5-氨基水杨酸（5-ASA）与中药（TCM）及天然活性成分协同治疗溃疡性结肠炎（UC）的最新进展。文章揭示了该联合策略通过多靶点协同（如抑制NF-κB、MAPK通路）、调节肠道菌群、修复黏膜屏障（如上调Occludin、ZO-1）、增强药物靶向递送等多维机制，实现“增效减毒”，为优化UC的长期管理提供了安全有效的循证新途径。
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），其特征是肠道炎症反复发作和上皮损伤。5-氨基水杨酸（5-ASA）是治疗轻中度UC的一线药物，但其单药治疗存在临床缓解率不理想（约40%–60%）、易复发、对广泛性或重度疾病疗效不足以及向炎症结肠组织靶向递送不充分等局限性。长期使用还可能带来肾功能损害等不良反应。这些限制促使人们探索新的治疗策略。
近年来，5-ASA与中药生物活性成分的联合应用已成为UC管理的重要策略。这种组合策略反映了“西药主攻，中药协同”的现代治疗理念，为优化UC治疗提供了一种安全有效的循证方法。
5-ASA与中药联合治疗UC
天然生物活性化合物与5-ASA的联合：多维调控与递送增强
天然生物活性化合物与5-ASA的联合代表了UC治疗的重要进展。在疾病活动期，UC以免疫通路过度激活和促炎介质激增为特征。天然化合物通过多种互补机制与5-ASA协同，有效抑制急性炎症反应。
在免疫和炎症调节方面，多种天然活性成分与5-ASA表现出多靶点协同效应。基于随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，丹参酮IIA通过抑制主要组织相容性复合体II类（MHC-II）介导的抗原呈递，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）水平，从而增强5-ASA的抗炎功效。小檗碱通过激活白细胞介素-4/信号转导和转录激活因子6（IL-4/STAT6）通路促进M2型巨噬细胞极化，同时调节CD4+/CD8+T细胞平衡，并与Baron内镜评分和疾病活动指数（DAI）显著降低相关。姜黄素不仅通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路发挥协同抗炎作用，还调节辅助性T细胞1/辅助性T细胞2（Th1/Th2）平衡，显著提高临床反应率。在动物模型中，大麻二酚通过作用于大麻素受体1/大麻素受体2（CB1/CB2）和G蛋白偶联受体35（GPR35）展现出多受体调节潜力，协同抑制NF-κB信号，减少白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子的释放，并增强奥沙拉秦和环孢素的疗效。
同时，这些化合物对抗氧化应激（急性炎症中组织损伤的关键驱动因素）。动物研究表明，熊果苷抑制NF-κB通路，降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症细胞因子的表达，并增强谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶的活性，从而有效缓解氧化损伤和黏膜组织损伤。D-葡萄糖胺可降低IL-1β和TNF-α水平，同时增加谷胱甘肽（GSH）含量，与5-ASA协同改善结肠组织病理学结构。同样，灵芝提取物通过双重抗氧化和抗炎机制发挥作用，涉及降低丙二醛（MDA）、提高SOD活性以及抑制TNF-α和IL-6表达，从而显著减轻肠黏膜损伤。
在急性炎症得到抑制后，成功的UC治疗需要积极促进黏膜愈合并恢复肠道稳态。联合治疗通过增强屏障功能和调节肠道微环境在此阶段表现出色。某些天然聚合物可增强药物递送和黏膜滞留。壳聚糖兼具黏膜保护作用和递送增强载体功能，改善5-ASA的递送和抗炎功效。透明质酸通过CD44靶向能力和强大的黏膜粘附性，延长5-ASA在炎症部位的滞留时间，实现持续释放，并促进上皮细胞迁移和分化。因此，在重度结肠炎模型中，联合治疗显示出比单药治疗显著增强的疗效。阿拉伯胶和瓜尔豆胶通过黏蛋白相互作用形成保护性凝胶层，增强屏障功能。值得注意的是，阿拉伯胶与5-ASA联用可达到几乎与健康对照组相当的治疗效果。
天然成分还能调节肠道微生物群和代谢微环境。阿拉伯胶和瓜尔豆胶通过促进短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）的产生和恢复肠道菌群结构发挥协同治疗作用。阿拉伯木聚糖显著增加了有益菌（如乳杆菌属和毛螺菌科NK4A136_group）的丰度，并增加了丁酸盐产量。同时，它上调了黏蛋白-2（MUC-2）以及关键紧密连接蛋白（如Occludin、闭锁小带蛋白-1（ZO-1）和Claudin-1）的表达。总体而言，这些变化转化为比单用5-ASA更显著的黏膜屏障修复改善。乳果糖提高了毛螺菌科和普雷沃菌科等有益菌的水平，促进了乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等SCFAs的生成，同时抑制Toll样受体/NF-κB（TLR/NF-κB）通路，从而通过微生物群重塑、代谢物介导效应和免疫调节的协同作用缓解肠道炎症和病理损伤。值得注意的是，通过促进有益菌和抑制潜在致病菌，这些天然成分不仅直接发挥抗炎和屏障保护作用，还可能重塑微生物生态，降低具有5-ASA代谢活性细菌（如一些变形菌门细菌）的丰度，从而保护5-ASA免受微生物酶促失活，并通过提高药物生物利用度来增强联合治疗的协同效应。
天然生物活性化合物与5-ASA的联合通过阶段特异性、多靶点协同的方法，为溃疡性结肠炎提供了一种新的治疗策略。这些互补机制——涵盖急性免疫调节、抗氧化损伤，以及随后的主动黏膜修复和微生物群-代谢调节——在附图2中得到了直观整合，该图概述了它们在时间上的协调作用。这种方法不仅在这些层面上产生协同效应，还通过使用天然高分子材料提高了药物递送效率和黏膜滞留性，从而全面提高了5-ASA的疗效。研究表明，这种综合治疗显著提高了临床反应率和黏膜愈合质量。特别是，透明质酸和5-ASA的联合在重度结肠炎中显示出显著的治疗益处。此外，联合治疗展现出良好的安全性，某些天然化合物如姜黄素和大麻二酚显示出在增强疗效的同时降低毒性的潜力，为溃疡性结肠炎的系统治疗开辟了新途径。
中药复方与5-ASA的联合：整体多靶点调控
中药复方与5-ASA的联合在临床疗效、作用机制和安全性方面展现出多维度协同优势，显著扩展了传统5-ASA单药治疗的疾病管理范围。与单一活性化合物相比，中药复方的特点在于多组分和系统层面的调节效应。
在临床疗效方面，联合治疗表现出全面且显著的改善。来自多项RCT荟萃分析的高级别证据表明，中药方剂与5-ASA联用显著提高了临床反应率、黏膜愈合率和临床缓解率。例如，葛根芩连汤使临床反应率提高了22%，而锡类散不仅将临床反应率提高了22%，还将黏膜改善率显著提高了25%，有效缓解了腹泻和血便等核心症状。值得注意的是，联合治疗对肠外表现也表现出系统性调节作用。例如，基于丹参和大黄的方剂通过改善微循环、调节血小板功能和改善高凝状态发挥作用。健脾清肠方改善了能量代谢，显著缓解了疲劳；五苓散通过脑-肠轴调节同时缓解肠道炎症和抑郁样行为，体现了中医药“肠脑同调”的整体调节特点。
在机制层面，中药复方与5-ASA的联合应用实现了多维、多靶点协同调控。葛根芩连汤和清肠化湿颗粒抑制NF-κB、MAPK和TLR等关键炎症通路，协同下调TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子，从而增强抗炎效果。在屏障修复方面，锡类散上调了Occludin和Claudin-1等紧密连接蛋白的表达，而大黄基方剂通过拮抗基质金属蛋白酶-9（MMP-9）保护内皮屏障完整性，共同促进肠黏膜屏障功能的恢复。在免疫调节方面，锡类散还促进了分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的分泌，有助于维持免疫稳态。此外，健脾清肠方和参苓白术散等方剂通过增加拟杆菌属和乳杆菌属等有益菌的丰度来重塑肠道菌群结构。参苓白术散还促进了有益代谢物（如吲哚丙酸和吲哚乙酸）的产生，并激活芳香烃受体/孕烷X受体（AhR/PXR）等保护性信号通路，从而在微生物群-代谢界面发挥协同调节作用。另一方面，丹参基和大黄基方剂通过调节血小板计数、P-选择素和血栓素水平来改善肠道微循环并缓解高凝状态；五苓散通过脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B/分选蛋白（BDNF/TrkB/sortilin）和前体BDNF/p75神经营养因子受体（proBDNF/p75NTR）信号通路介导脑-肠相互作用，同时改善肠道炎症和情绪障碍，体现了中医“肠脑同调”的整体观念。
关于安全性，联合治疗通常表现出良好的耐受性。多项研究表明联合用药并未增加不良反应。此外，葛根芩连汤使不良反应发生率降低了41%，清肠愈疡汤组的并发症发生率低于对照组。这些结果表明，中药复方与5-ASA联用不仅未增加安全风险，还可能具有减毒增效的潜力。
与5-ASA单药治疗相比，与中药复方的联合策略不仅增强了抗炎效果，还在免疫调节、黏膜屏障修复、微生物群-代谢物平衡、微循环改善和脑-肠轴调节等多个方面解决了单药治疗的局限性，实现了从局部抗炎到系统整体调节的转变。此外，一项基于RCT的荟萃分析提供了高等级证据，表明该联合方案显著改善了临床疗效，同时有效降低了UC患者的复发率和不良反应发生率，突出了其在“减毒”方面的显著优势。中药复方的多组分、多靶点特性可能通过调节上游信号网络进一步促进这种整体获益。例如，据报道葛根芩连汤和大黄基方剂通过整合调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/NF-κB（PI3K/AKT/NF-κB）等通路来改善肠道炎症。总之，中药复方与5-ASA的联合通过多靶点机制发挥作用，并显示出对溃疡性结肠炎长期管理的综合治疗价值。
附图1所概述的临床益处得到了不断积累的数据的进一步证实。葛根芩连汤与5-ASA联用使临床反应率提高约22%，而锡类散使黏膜愈合率提高约25%。与单用5-ASA相比，联合治疗的不良反应发生率也显著降低。除了肠道结局外，中药复方表现出更广泛的调节作用：丹参和大黄制剂改善了肠道微循环和高凝状态，而五苓散通过脑-肠轴同时调节肠道炎症和抑郁样行为。透明质酸等天然载体进一步增强了局部药物滞留和生物利用度，改善了重度结肠炎模型的结局。这些发现共同验证了将中药和天然生物活性化合物与5-ASA整合用于溃疡性结肠炎长期管理的治疗优势。
临床转化中的挑战与展望
尽管5-ASA与中药天然活性成分的联合治疗在UC的基础和临床前研究中已显示出有前景的协同效应和治疗潜力，但其向大规模临床应用转化仍面临多重挑战。需要在机制理解、个性化治疗、安全性评估和递送系统方面进行系统性努力。
机制研究需要更大的深度和系统性。虽然目前联合治疗的研究主要集中在下游治疗标志物，但对上游信号通路的研究仍处于初步阶段。中药复方和天然化合物固有的多组分、多靶点特性进一步加剧了这一挑战。因此，未来的研究必须优先阐明联合治疗期间这些上游信号通路的动态变化。整合代谢组学、网络药理学和人工智能等先进方法的系统方法至关重要。构建多维度的“组分-靶点-通路-疾病”网络将是阐明中药与5-ASA协同机制的关键。
其次，个性化治疗体系的开发仍处于起步阶段。中医强调“辨证论治”，但缺乏整合现代医学分类与中医证型的精确诊断标准。未来工作应侧重于建立结合微生物组、代谢组和免疫组谱与中医证型的综合分类系统，开发基于生物标志物的个性化用药策略，并构建疗效预测模型，以实现UC的精准医疗。
第三，鉴于联合疗法的疗效可变和特定风险，严格的安全性评估至关重要。尽管短期耐受性良好，但全面的长期评估仍是必要的。未来工作应系统绘制相互作用谱，评估微生物群介导的失活风险，并加强对易感人群的监测，以确保安全的临床转化。
最后，利用天然载体材料的综合“治疗-递送”策略显示出显著的转化潜力。一些天然活性成分不仅具有固有的抗炎和黏膜修复活性，还可以作为高效的递送载体，增强5-ASA在炎症部位的滞留和生物利用度，实现治疗和递送的双重功能。最近的研究进一步表明，基于壳聚糖、果胶和海藻酸等天然材料的环境响应性递送系统，通过纳米技术和微流控工艺构建，可以显著提高美沙拉嗪的结肠靶向能力和局部疗效。未来的努力应进一步探索兼具治疗和递送功能的新型天然载体，并推动智能递送系统的临床转化，以实现联合治疗的精准、增效和减毒。
总之，5-ASA与中药及其生物活性成分的联合应用代表了溃疡性结肠炎治疗策略的一项重要进展。通过整合中西医的优势，该方法通过跨多个生理层面的协调作用实现协同疗效。这种协同作用的核心是直接抑制关键炎症通路，从而缓解肠道免疫失调并遏制过度的组织损伤。除了主要的抗炎作用外，一系列的次级调节过程进一步支持疾病控制。这些包括加强肠上皮屏障完整性、调节肠道菌群组成和代谢谱以及提高抗氧化能力，所有这些都有助于黏膜修复和疾病持续稳定。此外，某些天然成分引入了协同作用的药代动力学维度，提高了5-ASA在炎症部位的局部生物利用度。通过这种多层次、多靶点的作用模式，联合治疗不仅控制了局部肠道炎症，还对免疫平衡、微生物稳态和微循环产生了更广泛的调节作用，从而解决了单药治疗疗效不完全和反应持久性差等局限性。然而，一些挑战仍然存在，包括需要更深入的机制阐明、高质量的多中心临床证据、对长期安全性和药物相互作用的系统评估以及个性化治疗的标准化标准。未来的研究应整合多组学方法、网络药理学和人工智能来阐明协同机制，推进大规模临床试验，并促进智能天然源递送系统的开发，以支持联合治疗的精准和更广泛应用。
