《Frontiers in Aging Neuroscience》：Gut-kidney-brain axis and daytime sleepiness in Parkinson's disease and chronic kidney disease: an expert narrative review
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本综述系统探讨了肠道-肾脏-脑轴在帕金森病（PD）和慢性肾脏病（CKD）患者日间过度嗜睡（EDS）中的作用。文章评估了针对该轴的干预措施（如特定益生菌和生物标志物引导的个性化策略BBPI）的疗效，揭示了其在改善ESS评分和神经功能方面的潜力。作者指出，尽管证据质量中等，但该领域具有重要临床转化价值，未来需开展大规模试验验证。
1 引言
帕金森病（PD）是一种以进行性神经元丢失和运动功能障碍为特征的神经退行性疾病。流行病学证据表明肾功能不全与PD共病相关，而日间过度嗜睡（EDS）作为一种关键的非运动症状，严重降低了患者的生活质量。EDS的发病机制涉及多种因素，包括肠道微生物失调、神经炎症和神经递质失衡。肠道-肾脏-脑轴为理解这些相互作用提供了一个框架，但其具体机制仍有待深入探索。
改变的肠道微生物组成可调节血脑屏障（BBB）通透性，从而破坏中枢神经系统功能。慢性肾脏病（CKD）相关的肠道菌群失调与神经炎症和认知衰退相关，凸显了肠道与中枢神经系统之间的相互联系。微生物群落通过免疫调节途径影响PD的发病机制。此外，EDS与多巴胺和血清素水平异常相关，而CKD诱导的代谢紊乱加剧了这种失衡，损害认知功能。
PD相关的神经炎症通过细胞因子介导的机制引发非运动症状。血脑屏障的改变促进了促炎细胞因子的浸润，加剧神经元损伤。因此，肠道-肾脏-脑轴的紊乱对生理稳态和神经行为结果产生不利影响。然而，当前证据存在三个主要空白：影像学方案的方法学异质性、患者亚组数据整合不足以及长期功能结局数据有限。
2 方法
本研究系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science等数据库中2000年1月至2025年12月发表的文献。检索策略结合了MeSH术语和自由词关键词。研究选择和数据提取由两名评审员独立完成，并使用随机效应模型进行数据合成以解决方法学异质性。
3 结果
对68项研究（n = 15,392名参与者）的分析表明，针对肠道-肾脏-脑轴的干预措施，如特定益生菌，可使Epworth嗜睡量表（ESS）评分显著降低8.2分（95% CI: 7.1–9.3；I2= 65%）。此外，生物标志物引导的个性化策略（BBPI）在改善EDS结局方面显示出3.2倍的更高改善（OR = 3.2, 95% CI: 1.9–5.4）。
4 主要文本
4.1 PD和CKD中日间嗜睡的临床特征
高达40-60%的PD患者存在肾功能障碍，表明PD与CKD之间存在显著关联。这种双向关系表现为：CKD可能通过全身性炎症和氧化应激加速PD进展，而PD中的多巴胺能神经元丢失可损害肾功能。PD和CKD患者表现出复杂的临床表现，非运动症状更为突出。
EDS在PD患者中发生率高达83.7%，严重损害生活质量，并与疲劳、抑郁和认知功能障碍相关。临床评估采用主观量表（如ESS）和客观测量（如多导睡眠图）。EDS损害执行功能、决策、注意力和反应时间，增加事故风险。
肠道-肾脏-脑轴涉及复杂的神经回路，迷走神经是连接肠道与中枢神经系统的主要传入通路。在CKD中，肠道微生物失调和肾功能障碍形成恶性循环，累积的尿毒症毒素增加血脑屏障通透性，引发神经炎症和认知衰退。
关键体液调节介质包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、尿毒症毒素（如硫酸吲哚酯）和细胞因子（如IL-6、TNF-α）。动物模型验证了这些发现，例如无菌小鼠移植PD患者粪便微生物后，血清硫酸吲哚酯水平升高2.8倍，并伴随海马区小胶质细胞激活和BBB通透性增加。
4.2 血脑屏障通透性指数（BBPI）的核心作用
BBPI是评估血脑屏障完整性的定量指标，动态对比增强MRI（DCE-MRI）是其金标准测量方法。BBPI升高与神经炎症过程和血脑屏障破坏密切相关。临床阈值定义为Ktrans> 0.028 min-1，该阈值使PD患者认知衰退风险增加3.2倍。
BBPI调节通过三条协同通路驱动PD发病机制：屏障破坏、代谢稳态失衡和神经递质敏感性改变。屏障破坏允许炎症介质浸润神经组织，激活小胶质细胞并诱导神经元损伤。同时，代谢失调累积乳酸等神经毒性代谢物，加剧神经炎症和多巴胺能神经元凋亡。神经递质敏感性改变直接调节多巴胺能信号传导，加剧EDS和运动症状。
表观遗传机制进一步放大这些病理过程。长链非编码RNA H19作为竞争性内源RNA吸附miR-21，从而解除对DUSP8的抑制，放大MAPK介导的NF-κB激活。这显著降低了神经炎症反应阈值。同时，紧密连接基因的DNA甲基化改变与组蛋白修饰结合，增强BBB通透性。
4.3 神经炎症通路与日间嗜睡
小胶质细胞作为中枢神经系统的哨兵，通过TLR4/NF-κB信号驱动神经炎症，释放TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子，破坏昼夜节律稳定性。这表现为视交叉上核神经元放电模式改变、褪黑素/皮质醇节律失调和睡眠结构碎片化。抑制小胶质细胞激活可改善睡眠质量，PSQI评分降低38%。
细胞因子风暴在EDS中起致病作用。升高的IL-1β和TNF-α水平直接促进日间嗜睡，通过抑制食欲素神经元活性和下调促觉醒神经肽。新兴干预措施包括抗IL-1β/抗TNF-α生物制剂、IDO1抑制剂和纳米颗粒递送系统，在减轻细胞因子负荷和缓解EDS症状方面显示出疗效。
4.4 代谢失调通路与日间嗜睡症状
尿毒症毒素累积，特别是硫酸吲哚酯（IS），引发一系列神经代谢紊乱。IS抑制线粒体复合物I活性，触发电子泄漏和超氧阴离子（O2•?）产生。该反应产生活性氧（ROS），激活NF-κB和MAPK通路，刺激小胶质细胞过度激活，建立自我延续的神经炎症循环。由此产生的代谢失调通过细胞色素c释放直接导致神经元ATP耗竭和凋亡，从而促进日间嗜睡发病。
这些毒素通过有机阴离子转运体（OATs）穿越血脑屏障，增加BBB通透性并诱导认知障碍和神经精神异常。使用吸附剂（如AST-120）的治疗干预可有效降低IS水平，改善认知障碍和缓解日间嗜睡。早期策略针对饮食调整和微生物组调节，可减轻毒素累积并赋予神经保护作用。
PD中的线粒体功能障碍损害ATP合成，直接导致日间嗜睡。升高的乳酸/丙酮酸比率表明能量代谢受损，而乳酸水平升高加剧PD相关嗜睡。代谢调节剂如辅酶Q10可增强线粒体功能，恢复ATP产生，从而减少日间嗜睡。
4.5 神经递质失衡通路
多巴胺耗竭是PD运动症状的基础，而多巴胺受体敏感性改变 disrupts 睡眠-觉醒调节。多巴胺能药物治疗可能矛盾地加剧日间嗜睡，反映了该神经递质的双向调节作用。治疗策略必须平衡运动和非运动结局。
下丘脑组胺能神经元和食欲素系统关键调节睡眠-觉醒周期。多巴胺D2/组胺H3受体异源二聚体调节食欲素神经元兴奋性。食欲素缺乏时会发生代偿性组胺上调，但无法正常化觉醒。食欲素神经元减少与睡眠障碍相关，但其与EDS的因果关系尚未确认。新型促觉醒药物——食欲素受体拮抗剂和H3受体拮抗剂——对日间嗜睡具有治疗潜力。
4.6 BBPI驱动的精准干预策略
BBPI生物标志物可量化PD和CKD中的日间嗜睡，实现个性化治疗分层：低BBPI（≤ 0.015）采用生活方式干预；中度BBPI（0.015–0.025）采用辅助药物疗法和心理支持；高BBPI（>0.025）采用积极方案（多药联合/手术干预）。BBPI水平与症状严重程度密切相关（r = 0.78, P < 0.001）。连续BBPI监测可指导精准治疗的时间窗优化。
这种整合策略通过以下方式解决PD的多因素发病机制：益生菌（双歧杆菌三联菌株）产生SCFAs抑制神经炎症；抗炎药（如塞来昔布）和糖皮质激素减轻神经炎症；促觉醒剂（莫达非尼）增强警觉性和认知。临床试验表明，益生菌-抗炎药组合可显著改善抑郁/焦虑症状，但疗效因疾病阶段和个体药物基因组学而异。
量化治疗结局：双歧杆菌方案使ESS评分降低8.2分；塞来昔布组合的ESS改善率为73.5%，对照组为41.2%（Δ = 32.3%）；协同组EDS缓解加速至4.2周（单药治疗：6.8周；P < 0.01）；68.9%（95% CI: 62.1–75.7%）患者实现BBPI正常化（< 0.015），且CRP/IL-6降低>50%。
4.7 当前治疗方法的局限性与挑战
治疗伴有肾功能障碍的PD患者的EDS面临多方面挑战。多巴胺能药物改善运动症状，但可能诱发或加剧EDS，尤其是在长期使用多巴胺激动剂时。此外，肾功能不全降低药物代谢和清除率，增加药物累积风险，加剧日间嗜睡。当前指南未能充分解决肾脏特异性问题，缺乏有效的个性化方案。
非药物方法为EDS管理提供补充策略：光疗法调节昼夜节律改善睡眠结构；经颅磁刺激（TMS）增强神经可塑性缓解非运动症状；运动方案增强体能减少疲劳；饮食调整（如控制蛋白质饮食）减轻肾脏负担同时改善认知和睡眠质量。这些干预措施调节肠道-肾脏-脑轴相互作用，提供了新的治疗途径。
4.8 未来研究方向
对肠道-肾脏-脑轴的深入理解推动了精准医学的生物标志物发现。结合轴特异性生物标志物（BBPI）、微生物群特征、神经影像和脑脊液谱的整合预测模型，可增强早期EDS检测和个性化干预疗效。此类创新将优化治疗精度和生活质量。
近期进展包括：针对GBA/LRRK2突变的基因疗法显示出症状修饰潜力；纳米载体介导的药物递送系统提高治疗指数同时最小化毒性；人工智能驱动的治疗优化通过预测分析实现，已成功应用于PD-抑郁共病管理。这些技术能够针对性管理复杂的多系统疾病。
5 讨论
对68项研究结果的整合表明，靶向肠道-肾脏-脑轴可显著改善PD和CKD患者的EDS。我们开发了一个预后模型（疗效指数 = 0.32 × ΔBBPI + 0.28 × 基线ESS + 0.19 × eGFR），确立了BBPI作为跨器官通信的功能协调者。这些结果与先前连接神经炎症、代谢失调和神经递质失衡与EDS发病机制的研究一致。
然而，我们的分析也存在局限性。首先，对动物模型的严重依赖引入了转化鸿沟，因为在啮齿类动物中定义的BBPI阈值可能不直接适用于人类。其次，研究设计和评估方案的方法学异质性可能导致研究结果不一致。第三，有限的长期随访数据限制了对获益持久性的结论。
BBPI的临床价值在于其能够阐明EDS发病机制中微生物群-肾脏-神经的相互作用。因此，BBPI引导的分层使得PD和CKD重叠患者能够接受个性化治疗。我们建议未来研究优先在多中心队列中验证BBPI阈值，开发同时调节神经炎症和代谢稳态的多靶点干预措施，并建立标准化的生物标志物量化方案。这些策略有望改善EDS管理并优化长期生活质量。
