《Frontiers in Pain Research》：The role of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in chronic pain: from neurobiological mechanisms to clinical applications
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这篇综述系统探讨了经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）这一新兴非侵入性神经调控技术在慢性疼痛管理中的应用前景与作用机制。文章详述了taVNS在神经病理性疼痛、自身免疫性疾病相关疼痛、胃肠道疼痛及肌肉骨骼疼痛等多种慢性疼痛条件下的临床疗效，并深入剖析其通过激活中枢下行疼痛控制通路、调节胆碱能抗炎通路、平衡自主神经系统功能、重塑脑网络功能连接、调节神经递质/神经肽平衡以及抑制外周与中枢敏化等多靶点机制发挥治疗作用。尽管在参数标准化、机制深入阐释及个体化治疗策略方面面临挑战，但taVNS凭借其良好安全性、耐受性及多靶点调控优势，为慢性疼痛患者提供了创新治疗选择。
经皮耳廓迷走神经刺激在慢性疼痛管理中的研究进展
1 引言
慢性疼痛是一种患病率高、致残率高的健康问题，通常指持续时间超过3-6个月的疼痛，全球约20%–30%的成年人受其影响。它不仅常与抑郁、焦虑等情绪障碍共病，还会损害认知功能。其经济负担已超过癌症与心血管疾病的总和，全球受影响人数超过15亿。当前慢性疼痛管理主要依赖药物，但存在显著局限性。非甾体抗炎药可能损伤胃肠道和肾脏，抗癫痫药常引起嗜睡和头晕，阿片类药物虽强效但存在成瘾和呼吸抑制风险。这些药物往往治标不治本，长期使用易导致依赖和累积副作用。在此背景下，经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）作为一种新兴的非侵入性神经调控技术，近年来在慢性疼痛管理中展现出广阔的应用前景。
2 慢性疼痛的神经通路
疼痛通路始于各种伤害性刺激激活分布于皮肤、肌肉、内脏等组织的周围伤害性感受器。这些信号通过两类初级传入神经纤维传递至中枢神经系统：直径较大、有髓鞘的Aδ纤维传导快速、精准定位的“初痛”；而较细、无髓鞘的C纤维传导缓慢、弥散的“次痛”，通常表现为灼烧感或钝痛，与慢性不适密切相关。这些传入纤维主要终止于脊髓背角特定板层，与二级神经元形成复杂突触连接，这是疼痛调制的第一个关键节点，著名的“门控理论”在此发挥作用。
然而，慢性疼痛的本质在于急性疼痛状态下机体伤害性信号感知与传导稳态调节机制的病理破坏。神经病理性疼痛涉及长期适应不良改变，包括外周敏化、中枢敏化以及脊髓和脊髓上神经回路的结构与功能重组。外周敏化层面，局部炎症或神经损伤导致伤害性感受器兴奋性增加、阈值降低，产生痛觉过敏。中枢敏化层面，持续性外周损伤信号诱导脊髓和大脑疼痛通路发生可塑性变化，脊髓背角神经元突触传递增强，呈现长时程增强效应，同时以蓝斑和中缝核为核心的下行抑制系统减弱。此外，神经病理性疼痛还涉及神经回路结构与功能重组、基因表达调控及神经免疫相互作用等深层机制。
3 经皮耳廓迷走神经刺激的起源与发展
taVNS的理论框架融合了东西方医学在神经调控方面的知识，其历史渊源可追溯至两千多年前的中医经典《黄帝内经》。20世纪50年代，法国医生Paul Nogier系统提出了“倒置胎儿”体表拓扑模型并绘制了详细的耳廓地形图。当代神经解剖学研究进一步验证了耳甲艇和耳甲腔区域由迷走神经耳支（ABVN）特异性支配，这为通过经耳刺激进行非侵入性迷走神经调控提供了科学基础。
在taVNS出现之前，迷走神经刺激（VNS）主要通过植入设备实现。1997年，美国食品药品监督管理局批准植入式迷走神经刺激用于治疗药物难治性癫痫。然而，其手术侵入性、高成本和植入相关并发症限制了其广泛应用。为应对这些挑战，研究人员开发了taVNS作为一种创新替代方案。随着临床应用的推进，taVNS的作用机制和治疗应用不断被阐明。神经生理学研究表明，taVNS激活ABVN纤维，将信号传导至脑干的孤束核（NTS），进而通过网状激活系统传播至关键神经调控区域，包括蓝斑（LC）、前额叶皮层（PFC）和边缘回路。这一中枢通路介导了去甲肾上腺素（NE）、γ-氨基丁酸（GABA）和5-羟色胺（5-HT）等关键神经递质的调节。
4 taVNS治疗的常见慢性疼痛类型
近年来的研究探索了taVNS在慢性疼痛中的应用，大量证据表明taVNS在缓解源于神经性、自身免疫性、胃肠道和肌肉骨骼疾病的多种慢性疼痛病症方面展现出良好疗效。
4.1 taVNS用于神经病理性疼痛疾病
4.1.1 taVNS用于偏头痛
偏头痛主要特征为单侧或双侧头部剧烈搏动性疼痛，常伴有恶心、呕吐、畏光等自主神经功能障碍症状。Straube等人于2015年完成了该领域首个里程碑式的随机对照试验，证明1 Hz taVNS在减少头痛频率和改善功能残疾方面显著优于25 Hz刺激。随研究进展，taVNS治疗偏头痛的方法学逐渐标准化。在刺激参数方面，1 Hz低频刺激已成为主流选择，脉冲宽度通常设置在200–250 μs范围，遵循“个体化感觉阈值滴定”原则，4周总疗程被广泛采纳为标准疗效评估期。
4.1.2 taVNS用于化疗引起的痛性周围神经病变
化疗引起的周围神经病变（CIPN）是癌症患者静脉化疗后常见不良反应之一。Yang等人的研究将CIPN患者分为taVNS组和假刺激组，结果表明taVNS显著缓解了CIPN相关的神经病理性疼痛，效果持续达30天，同时改善了睡眠质量和情绪状态。
4.2 taVNS用于自身免疫性疾病
4.2.1 taVNS用于系统性红斑狼疮
高达95%的系统性红斑狼疮（SLE）患者遭受肌肉骨骼疼痛。Aranow等人进行的一项双盲随机对照试验评估了taVNS对SLE患者肌肉骨骼疼痛的疗效，结果显示为期4天的taVNS治疗耐受性良好，且在缓解疼痛和疲劳方面显著优于假刺激，效果持续至第12天。
4.2.2 taVNS用于系统性硬化症
系统性硬化症（SSc）是一种复杂的自身免疫性疾病，疼痛是影响约83%患者的常见临床症状。Bellocchi等人进行的一项随机交叉试验评估了taVNS作为辅助非侵入性神经调控疗法对SSc患者的疗效，结果表明为期4周的taVNS干预显著降低了疼痛强度并下调了炎症细胞因子IL-6的水平。
4.3 taVNS用于消化系统疾病
肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性胃肠疾病。Shi等人进行的一项随机对照试验发现，针对便秘型IBS（IBS-C）患者，为期4周的taVNS干预不仅显著缓解了腹痛，增加了每周完全自发排便次数，还有效改善了生活质量和抑郁水平。另一项针对持续腹痛超过6个月患者的研究表明，20天的taVNS治疗显著减轻了腹痛并提高了生活质量。
4.4 taVNS用于肌肉骨骼疾病
4.4.1 taVNS用于慢性腰痛
慢性腰痛（CLBP）是最常见的慢性疼痛类型之一，是全球残疾调整生命年的首要原因。Figueiredo等人的一项前瞻性试点研究评估了taVNS在CLBP患者中的可行性、安全性和初步疗效，结果显示每天30分钟、持续三个月的taVNS干预后，视觉模拟评分（VAS）显著降低，生活质量和疼痛灾难化评分也明显改善。Li等人利用功能磁共振成像（fMRI）研究了taVNS对CLBP患者下行疼痛控制系统和奖赏网络内功能连接（FC）的影响，发现taVNS主要增强了中脑导水管周围灰质（PAG）与边缘系统区域（如杏仁核、前扣带皮层）之间的FC。
4.4.2 taVNS用于纤维肌痛综合征
纤维肌痛综合征（FMS）是一种病因尚未完全明确的慢性疾病，主要特征为全身广泛性疼痛和多种躯体不适。Kutlu等人进行的一项随机试验比较了单独运动与运动联合taVNS在60名女性FMS患者中的效果，虽然两组在疼痛、抑郁、焦虑和生活质量方面均有显著改善，但加入taVNS并未产生统计学上显著的额外获益。相比之下，Abdel-Baset等人评估了taVNS联合疼痛神经科学教育（PNE）在99名FMS患者中的效果，结果表明taVNS与PNE联合在疼痛、灾难化、焦虑和功能影响方面产生了优于任一单独干预的效果。
5 taVNS在慢性疼痛管理中的潜在作用机制
taVNS通过六种相互关联的机制在慢性疼痛管理中表现出多靶点镇痛作用：激活中枢疼痛调节通路、调节胆碱能抗炎通路、调节自主神经系统和情绪脑区、重塑中枢疼痛网络功能连接、调节神经递质和神经肽平衡、以及抑制外周和中枢敏化。
5.1 taVNS激活中枢疼痛调节通路
功能磁共振成像（fMRI）研究证实，taVNS的一个关键靶点是中脑导水管周围灰质（PAG）——下行疼痛调节系统的关键枢纽。研究表明，1 Hz taVNS特异性增强了PAG与内侧扣带皮层、前扣带皮层（ACC）和前脑岛等结构之间的功能连接（FC）。在慢性腰痛患者中，taVNS同样被证明可以重塑PAG网络，特别是增强其与杏仁核和感觉运动皮层（SMC）的FC。taVNS的中枢调节作用可沿迷走神经传入通路追溯至脑干，通过调节关键神经化学系统产生根本性影响。
5.2 taVNS调节胆碱能抗炎通路
在炎症性疼痛的神经免疫调节策略中，taVNS通过激活胆碱能抗炎通路展现出显著的治疗潜力。Aranow等人在系统性红斑狼疮（SLE）患者中进行的一项随机双盲假刺激对照试验表明，仅四天的taVNS干预就显著降低了血浆P物质（一种兼具促炎和传导疼痛功能的神经肽）水平。同样，Bellocchi等人报告，系统性硬化症（SSc）患者接受一个月taVNS治疗后，血清IL-6水平降低了17.1%，其动态变化与疼痛评分的改善同步。
5.3 taVNS调节自主神经系统和情绪脑区
从自主调节角度看，taVNS通过刺激耳部迷走神经分支，有效增强副交感神经活动，抑制过度的交感神经兴奋，从而恢复自主神经系统的动态平衡。研究表明，taVNS显著改善了与自主神经功能密切相关的临床症状，特别是睡眠障碍。在脑功能调节层面，taVNS的作用机制进一步延伸至情绪和认知相关脑区，特别是通过调节边缘系统和前额叶皮层（PFC）的功能，直接缓解疼痛相关的情绪障碍。
5.4 TAVNS重塑中枢疼痛网络功能连接
taVNS通过调节疼痛相关网络内部的功能连接（FC），有效改善异常的疼痛处理。多项fMRI研究证实，taVNS调节默认模式网络（DMN）、感觉运动网络（SMN）和突显网络（SN）内关键节点的神经活动。例如，研究发现单次taVNS干预可显著降低无先兆偏头痛患者左杏仁核与后扣带皮层等DMN核心区域之间的FC，同时减弱与中央后回等SMN区域的异常FC。Feng等人进一步证明，经过4周taVNS治疗，双侧前扣带皮层（ACC）——一个关键的DMN节点——的低频波动振幅值显著降低。Cai等人将taVNS与脑电图（EEG）技术结合用于持续性腹痛患者，发现taVNS显著降低了丘脑-脑岛区域内delta频段的功能连接强度。
5.5 TAVNS调节神经递质和神经肽平衡
慢性疼痛的发生发展与中枢和周围神经系统中兴奋性和抑制性信号之间的失衡密切相关。Aranow等人证明taVNS显著降低了系统性红斑狼疮（SLE）患者血浆中的P物质水平，且这种变化与疼痛视觉模拟评分（VAS）的改善呈正相关。Shi等人进一步发现在便秘型肠易激综合征（IBS-C）患者中，taVNS不仅能促进结肠乙酰胆碱（ACh）释放、增强迷走神经活性，还能抑制肠道神经末梢释放P物质。
5.6 TAVNS抑制外周和中枢敏化
多项临床研究表明，taVNS通过多层次调节疼痛传导通路，有效抑制外周和中枢敏化过程。在外周层面，Bellocchi等人发现taVNS显著提高了系统性硬化症（SSc）患者的机械痛阈，并伴有血清IL-6水平降低。在中枢层面，taVNS通过调节脑干和高级皮层区域的功能连接来抑制异常神经元兴奋性。Huang等人发现taVNS有效抑制了偏头痛患者三叉神经脊束核的异常放电。此外，Figueiredo等在慢性腰痛（CLBP）研究中观察到taVNS降低了脊髓背角神经元的过度兴奋性。
6 问题与未来方向
6.1 标准化研究需进一步加强
当前taVNS研究在几个关键方面缺乏统一标准，限制了其结果的可比性。在治疗参数方面，现有研究主要采用不同的频率，尚未建立共识。未来研究应系统比较不同参数之间的剂量反应关系。在刺激部位选择方面，左耳甲与双侧刺激的相对优劣尚不明确。在对照组设计方面，常用假刺激部位包括耳垂或耳廓非神经支配区，但这些部位的模拟效果和盲法可靠性需进一步验证。
6.2 机制研究深度不足
目前，taVNS的精确镇痛机制尚未完全阐明。现有研究存在多种局限性，例如介导镇痛效应的特定神经回路不清、缺乏神经免疫相互作用动态过程的直接证据、以及对不同病因慢性疼痛病症的机制异质性探索不足。未来研究迫切需要整合多模态神经成像、分子成像和生物标志物分析等技术。
6.3 个体化与精准治疗策略需进一步发展
目前，taVNS在个体化和精准医疗领域的探索仍处于早期阶段。首先，缺乏稳定、普适的预测治疗结果的生物标志物。其次，刺激参数设置缺乏个体化理论指导。当前方案主要采用统一的频率和基于感觉阈值的固定强度调整，未能考虑患者不同的疼痛病因、病理生理基础或具体临床表现。
6.4 需进一步加强以促进联合治疗
尽管多项研究初步证实了taVNS作为单一疗法的良好安全性和耐受性，但其在联合治疗中的协同效应研究仍然不足。目前仅有少数研究尝试将taVNS与其他非药物疗法结合。未来需要精心设计、有足够效力的随机对照试验来探索taVNS与药物治疗、物理治疗、心理干预等其他模式的优化联合方案。
7 本综述的局限性
首先，本文涵盖的慢性疼痛类型多样性高，包括神经病理性疼痛、自身免疫相关疼痛、胃肠道疼痛和肌肉骨骼疼痛。其次，每种疼痛亚型的高质量研究数量仍然有限，在研究人群、刺激参数和疗效评估指标方面存在显著的临床异质性。最后，文献中大多数作用机制的解释基于不同研究中观察到的相关性证据，缺乏对因果通路的直接实验验证。
8 结论
taVNS作为一种创新的非侵入性神经调控技术，在慢性疼痛管理中展现出多方面的治疗价值。它在多种慢性疼痛病症中表现出显著疗效。除了减轻疼痛强度，taVNS还能同时改善情绪障碍和睡眠障碍。taVNS的镇痛作用主要通过六种相互关联的机制实现。尽管当前在治疗标准化、机制理解等方面面临挑战，但taVNS为慢性疼痛患者提供了创新的治疗策略。其良好的安全性和多靶点调控优势使其能够从单纯的症状控制转向神经功能调节。未来需要大规模临床试验和多学科合作来优化治疗方案，并推进其在综合疼痛管理系统中的精准应用。
