《Frontiers in Immunology》：Interferon levels and interferon-stimulated gene expression identify patient subsets with distinct clinical and immunological characteristics in systemic lupus erythematosus
编辑推荐：
本研究通过同步检测系统性红斑狼疮（SLE）患者血清中Ⅰ型（IFNα）、Ⅱ型（IFNγ）及Ⅲ型（IFNλ1-λ4）干扰素水平及干扰素刺激基因（ISG）表达，揭示了三类干扰素通路在SLE中的协同激活模式。研究发现IFNα水平与IFN score（ISG表达综合评分）均与疾病活动度（SLEDAI）正相关，且不同干扰素亚型分别与特定临床表型（如白细胞减少、皮疹）及自身抗体（如抗dsDNA、抗Ro52）显著关联。通过自身抗体谱的无监督聚类，研究进一步识别出具有差异性IFN通路激活的免疫内型，为SLE精准分型及靶向治疗提供了新视角。
引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种高度异质性的自身免疫性疾病，以女性育龄期患者为主，其核心病理机制涉及免疫耐受丧失导致的多种自身抗体产生。尽管SLE发病机制尚未完全阐明，但遗传、环境及免疫因素（如细胞因子网络紊乱）的共同作用被证实驱动疾病进展。其中，干扰素（IFN）家族的异常激活在放大自身免疫反应及促进炎症中发挥关键作用。干扰素分为Ⅰ型（如IFNα、IFNβ）、Ⅱ型（IFNγ）和Ⅲ型（IFNλ1-λ4），其持续表达可诱导干扰素刺激基因（ISG）上调，形成“干扰素特征”。既往研究多聚焦于Ⅰ型干扰素，但对不同干扰素类型及其与ISG表达的同步分析仍较缺乏。本研究旨在通过综合评估SLE患者血清干扰素水平与ISG表达，探索其与疾病活动度、临床表型及自身抗体谱的关联，并基于自身抗体谱进行患者分层以揭示免疫异质性。
材料与方法
本研究纳入115例符合EULAR/ACR 2019分类标准的SLE患者及65例年龄性别匹配的健康对照（HC）。采用ELISA检测血清IFNα和IFNλ1-λ4水平，多重微珠法检测IFNγ，并通过RT-qPCR定量5个ISG（IRF1、MX1、RSAD2、IFI44L、IFIT1）的表达，以β-actin为内参基因计算IFN score。以第三四分位数（Q3）为界定义“干扰素高”组，通过逻辑回归分析其与临床指标及自身抗体的关联。采用Gower距离进行基于自身抗体谱的层次聚类，识别患者亚组。
结果
患者特征与干扰素水平
SLE患者IFNα（p<0.001）、IFNγ（p=0.009）、IFNλ3（p<0.001）及IFN score（p<0.001）均显著高于HC。IFN score（r=0.228）和IFNα（r=0.430）与SLEDAI评分呈正相关（p<0.05）。IFNλ4水平在SLE组与HC间无显著差异，但与IFN score（r=0.359）及抗dsDNA抗体阳性（r=0.323）显著相关（p<0.001），且在IFN score高的患者中水平更高（p=0.016）。
干扰素高组的临床与免疫关联
IFNα高组与白细胞减少（OR=5.81）及多种自身抗体（抗dsDNA、抗核糖体P、抗RNP/Sm）显著相关；IFNγ高组与皮疹发生风险升高相关（OR=2.73）；IFNλ3高组与抗Ro52抗体阳性正相关（OR=2.64），但与低补体血症负相关（OR=0.35）。
聚类分析揭示患者亚型
自身抗体谱聚类识别出3个亚组，各亚组在IFN score、IFNα水平、SLEDAI评分及补体（C3、C4）等指标上存在显著差异（p<0.05），提示不同免疫内型对应差异性干扰素通路激活。
讨论
本研究证实SLE中存在三类干扰素通路的协同激活，其中IFNα与IFN score作为疾病活动度的潜在生物标志物具有临床价值。IFNλ4与ISG表达及抗dsDNA抗体的关联提示其可能参与干扰素通路调控。通过干扰素水平分层及自身抗体聚类，研究揭示了SLE患者的异质性免疫特征，为未来靶向干扰素通路的个体化治疗提供了依据。局限性在于横断面设计无法动态观察干扰素变化，需纵向研究验证其与疾病进展的因果关联。
结论
SLE患者存在多类型干扰素通路激活，其水平与疾病活动度、特定临床表型及自身抗体谱密切相关。自身抗体导向的聚类可识别具有差异性干扰素特征的免疫内型，助力SLE精准分型与治疗策略优化。
